PERİYODİK ATEŞ , AFTÖZ STOMATİT, FARENJİT , SERVİKAL ADENİT SENDROMU (PFAPA SENDROMU )

ÖZET 

       PFAPA sendromu etiyolojisi bilinmeyen , ani başlayan yüksek  ateş , aftöz stomatit , farenjit ve servikal lenfadenopati atakları ile seyreden ve tekrarlayıcı özellik gösteren bir hastalıktır. Genellikle  beş yaşından  küçüklerde ve erkeklerde daha sık görülen bu sendrom selim seyirlidir. Uzun dönemde  sekel gelişmez . Klinik tablo oldukça iyi tanımlanmasına karşın hastalığa özgü laboratuar bulgularının olmaması tanıyı güçleştirmektedir. Tedavide steroid ve bazı vakalarda tonsillektomi uygulanmaktadır.

PFAPA sendromu  periyodik ateş  , aftöz stomatit , farenjit  ve servikal adenitin eşlik ettiği tekrarlayıcı yüksek ateş atakları ile karakterize , etiyolojisi bilinmeyen bir klinik antitedir. İlk olarak 1987 yılında Marshall ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra bu tablo 1989 yılında yılında sendroma adını veren İngilizce  “ Periodic Fever”   , “ Apthous Stomatitis” , “ Pharyngitis”   , “ Adenitis” kelimelerinin baş harflerinden  türetilen isimle anılmıştır (1 ).
Çocuklarda  nedeni bilinmeyen ateşin ayırıcı tanısında Ailesel Akdeniz Ateşinin de içinde bulunduğu periyodik ateş sendromları göz önüne alınmalıdır. PFAPA sendromu için spesifik laboratuar  testleri olmadığından , enfeksiyon  gibi ateşin diğer olası nedenleri ekarte edildikten sonra klinik olarak tanı alır. 
Ortalama  5 gün (3-6 gün ) süren ve 3-6 haftada bir tekrarlayan üst solunum  yolu enfeksiyonu bulguları , aftöz  stomatit ve yüksek ateş (38-41o C )  ataklarıyla kendini gösterir (2- 4 ). Ateş ataklarının  genellikle düzenli görülmesi nedeniyle , çoğu zaman aile bir sonraki  atağın ne zaman ortaya çıkacağını tahmin edebilir (5 ).

PATOFİZYOLOJİ  

    Etyolojide viral  ve otoimmün mekanizmalar ileri sürülmekle beraber , kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir (1,4,6 ). Hastalığın oluş mekanizmasında sitokin  regülasyon bozukluklarından şüphenilmektedir. Ataklar sırasında  TNF –alfa , IFN – gama ve IL-6 seviyelerinde  artış olması inflamasyon durumun yansıtmaktadır (1,5 ). Oral lezyonların patogenezinde lokal olarak dokuda artmış bulunan  IL-2 , IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlerin rolü olabilir (7). PFAPA sendromunda enfeksiyon ajanlarının antijenlerine  ya da epitoplarına karşı immünolojik cevapta beklenmeyen aşırı bir yanıt olabileceği öne sürülmüştür (6 ). We determined serum and intracellular cytokine levels in six PFAPA patients (4 males, 2 females, mean age 8 years (± 1.2 SEM), range 4-13) during the symptom-free period as well as 6-12 hours and 18-24 hours after fever onset.Values were compared to age-matched, healthy controls.Yapılan çalışmalarda Febrile PFAPA attacks led to a significant increase in IL-6 and IFN-y serum concentrations compared to symptom-free periods and to controls, with IL-1β, TNF-a and IL-12p70 levels being significantly higher than in controls. IFN-γ ve  IL-2 üretimi  sağlıklı çocuklara oranla anlamlı  yüksek bulunmuştur.During the asymptomatic period, serum concentrations of IL-1β, IL-6, TNF-a and IL-12p70 were significantly increased compared to controls. Asemptomatik dönemde, serum IL-1β, IL-6, TNF-alfa ve IL-12p70 kontrollere göre önemli ölçüde artmıştır.  Intracellular TNF-a synthesis was not elevated at any time point.Anti-inflamatuar  IL-4  , IL-10 gibi sitokinlerin  serum düzeyi  ise kontrol grubuyla  karşılaştırıldığında düşük bulunmuştur. The observed increase of pro-inflammatory mediators, even between febrile attacks, suggests a dysregulation of the immune response in PFAPA syndrome, with continuous pro-inflammatory cytokine activation and a reduced anti-inflammatory response. Febril ataklar arasında bile pro-inflamatuar  sitokinlerde  gözlenen bu  artış, sürekli pro-inflamatuar sitokin salınımı ve azalmış  bir anti-inflamatuar yanıt nedeniyle  PFAPA sendromunda immün sistemde bir disregülasyon olduğunu düşündürmektedir (8). Revue / Journal TitleSteroidlerin ateş ataklarını giderebilmesi  nedeniyle hastalığın inflamatuar süreç sonucunda ortaya çıktığı  savını destekler. Hastalığa yol açması olası genin saptanması amacı ile yapılan tüm genetik çalışmalar  sonuçsuz kalmıştır. Yalnızca İsrail’de yapılan bir çalışmada PFAPA’lı hastalarda MEFV geninde heterozigot mutasyonların  yüksek oranda görüldüğü bildirilmiştir (9). 
PFAPA’lı çocuklar ile ilgili  önemli bir veri de ailesel geçişin olmamasıdır. Tıp kaynakçasında  nadiren  kardeş olgular bildirilse de tam bir ailesel geçiş gösterilememiştir (10).

KLİNİK  

    PFAPA sendromunda , ateş her epizotta bulunmakla  birlikte diğer üç bulgu olan  farenjit , aftöz stomatit  ve  servikal lenfadenopati  aynı epizotta  görülmeyebilir. Literatürde ateş dışında en sık görülen bulgunun servikal lenfadenopati ( % 88) olduğu , bunu farenjit (%72) ve aftöz stomatitin  (%70 )  izlediği bildirilmiştir. Ateş atakları aniden ortaya çıkar. Sıklıkla da ateş düşürücü ve antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır. Ateş çoğunlukla 39 oC derecenin üzerindedir. Kısa süreli düşüşler olsa da genellikle hep yüksek kalır. PFAPA hastalığına ait en önemli bulgulardan birisi de ateşin yüksek olmasına karşın çocuğun genel durumunun çoğunlukla bozulmamasıdır. Bu bulgu hastalığın enfeksiyonlarla ayırıcı tanısının yapılmasında oldukça yararlıdır. Ateş ortalama 3-5 günlük süreden sonra kendiliğinden düşer. Hastalığın tek geçici tedavi yöntemi olan kortikosteroidlerin uygulamasını izleyen 3-4 saat içinde ateş hızla düşer ve kaybolur. Bir sonraki atağa dek ateş normal düzeylerde kalır (5). Atak sırasında hastaların tümünde boynun her iki tarafında zincir şeklinde yer alan ağrılı ve iri lenfadenopatiler görülür. Lenfadenopatiler çenenin hemen altından başlar ve ön servikal zincir boyunca yayılır . Servikal bölge dışında vücudun başka  yerlerinde lenfadenopati görülmesi bu sendromun bir özelliği değildir (11-12 ). Hastaların çoğunda tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardır. Tonsiller genellikle hipertrofiktir. Farenks üzerinde ise belirgin bir farenjit tablosu yer alır. Hastalardan alınan boğaz kültürü ve hızlı streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanılan antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır, kullanılan kortikosteroid tedavisinin ardından kriptler hızla kaybolur (11-12). Aftöz  ülser ise en sık gözden kaçan bulgudur. Minör aft karekterinde olup genellikle hafif ağrılıdır ve iz bırakmadan  iyileşir (4) . Aftöz lezyon , non-keratinize mukozada inflamasyonlu kırmızı sınırı olan oval , beyaz veya sarı renkte oral ülser olarak görülür (13) . Diğer belirtiler arasında baş ağrısı , karın ağrısı, bulantı, kusma , terleme , titreme ,   kranial  nörit ve nadiren artralji görülebilir. PFAPA’lı çocuklarda artralji ya da miyalji benzeri kas-iskelet sistemine ait yakınmalar görülürken artrit bulgusuna hiç rastlanmaz (14 ) . Bazı hastalarda hepatosplenomegali de görülebilir. Diğer temel özellik ise ataklar arasında hastanın tamamen sağlıklı olmasıdır (9) .
    PFAPA sedromunun  sıklığı bilinmemekle birlikte   sanıldığından daha yaygın olduğu düşünülmektedir. Mevcut kanıtlara göre bu sendromla ilişkili coğrafik veya etnik faktörler saptanmamıştır. Tekrarlayan ateş atakları  yıllarca sürebilir, ancak çocuk büyüdükçe   bu atakların arası açılmaktadır (5-10 ). Vakaların çoğu beş yaşın altında olup , erkeklerde daha sık görülmektedir.(15). Sendromun bazı çocuklarda  kronik olmasına rağmen genellikle 4 ile 8 yıl içinde kendiliğinden iyileşir. Bugüne kadar PFAPA sendromuna bağlı uzun dönem sekel bildirilmemiştir ve bu hastalar yaşları ile uyumlu normal büyüme ve gelişme eğrilerine sahiptir.(4-6). Hastalık bazen erişkin dönemine taşınabilir ve erişkinlerde de benzer klinik bulgular ortaya çıkabilir (16 ).
Şimdiye  kadar yayımlanmış en geniş serilerde  (Thomas ve Padeh  ve ark. nın çalışması ) saptanan klinik bulgular   Tablo 1 ‘ de  özetlenmiştir. 

LABORATUVAR  

    Hastalığa özgü belirli laboratuvar parametreleri bulunmamaktadır. Atak sırasında hafif artmış lökosit sayısı ( tipik olarak  < 13000  mm3 ) ve eritrosit  sedimentasyon hızı (genellikle   < 60 mm /saat  )  mevcut iken ,  ataklar arasında bu tetkikler normale dönmektedir (5) . PFAPA sendromu olan çocuklarda febril epizotlar sırasında CRP düzeylerinde artış olması inflamatuar mekanizmaların sürece dahil olduğunu göstermektedir.(17). Hastaların çoğunun tonsillit nedeniyle çalışılan streptokok için yapılan boğaz kültürleri negatiftir (18). Serum IgD ve IgE seviyelerinde hafif artış görülebilir . Ayrıca ayırıcı tanı açısından Ig’ler , Ig G alt grupları , antinükleer antikor, C3, lenfosit   CD4/CD8  oranı , Epstein –Barr virüs ve adenovirüs serolojisi çalışılmalıdır. 

AYIRICI TANI

 PFAPA ‘ ya özgü spesifik semptomlar olmadığından ve sıklıkla diğer sendromlara benzer klink bulgular gösterdiğinden  PFAPA nın gerçekten ayrı bir klinik durum olup olmadığı konusunda tartışma söz konusudur. PFAPA tanısı dikkatli bir öyküye ve detaylı muayeneye  dayanmalıdır. Yakın takip ciddi bir hastalığın diğer var olan semptomlarının erken süreçte belirlenmesine yardım edecektir.
    Ateş çocukluk çağının önemli bir bulgusu olup en sık olarak viral üst solunum yolu enfeksiyonları sırasında görülebilir (2). Ateşin tekrarladığı ve ayırıcı tanıda enfeksiyonların dışlandığı durumlarda neoplastik ve romatolojik hastalıklar ( Behçet Hastalığı , Juvenil Romatoid Artrit )  ;  konjenital veya kazanılmış immün yetmezlik hastalıkları (hipogamaglobulinemi , IgG alt grup eksikliği , hiper IgM sendromu , hiper IgE  sendromu , siklik nötropeni ve AIDS ) , çeşitli endokrin  ya da metabolik bozukluklarının da bu duruma sebep olabileceği hatırlanmalıdır. 
    Ateşin belirli zaman aralıklarıyla tekrarladığı ve sebebinin anlaşılamadığı durumlarda periyodik ateş sendromları düşünülmelidir. Genel olarak periyodik ateş sendromlarında , tekrarlayan ateşli dönemler arasında en az yedi gün bulunması ve altı aylık bir zaman dilimi içinde en az üç sefer ateşli dönemin görülmesi ortak bulgudur.  Ateşsiz ara dönemlerde hasta tamamen asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik  enflamasyon ataklarıyla karakterizedir.(3) . Periodik ateşe neden olan tablolar arasında PFAPA sendomu , HiperIg D senromu (HIDS ) , Tümör nekroz faktörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS ) , Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF ) , Ailesel  soğuk ürtikeri (FCU) ve Muckle-Wells sendromu (MWS ) ile siklik nötropeni  sayılabilir (19).

TEDAVİ 

  PFAPA’lı çocuklarda  3-4 günlük atak döneminde yüksek ateş ve diğer klinik bulgular kullanılan antibiyotik  tedavisine yanıtsızdır. Hastalardaki yüksek ateş seviyesi ateş düşürücü (parasetamol, ibuprofen, asetil salisilik asit) tedavilerden de  etkilenmez. Kendiliğinden düzelme genellikle beş gün içinde görülmektedir (3-5 ). Bununla beraber glukokortikoidler semptomları kontrol etmede oldukça etkilidir. Atağın herhangi bir zamanında verilecek tek doz  prednizolon tedavisi (1-2 mg /kg /gün ) ya da yarı ömrü daha uzun olan betametazon 0.3 mg/kg/gün kullanımı ile dramatik olarak 2 ile 4 saatte klinik düzelme  tanısal bir kriter olarak kullanılabilir (5). Bazı merkezlerde ise profilaktik olarak simetidin  tedavisiyle atak arası süresinin uzatılmasında  orta derece başarı sağlanmıştır.  İmmunomodulatör özelliği de bulunan simetidinin supresör T hücrelerini baskıladığı , nötrofil ve eozinofillerin kemotaksisini bozarak etki ettiği düşünülmektedir(20). Ayrıca kolşisinin  de atakların arasının açılmasında etkili olduğu bildirilmektedir ( 21) .Tonsillektomiyle  de çocukların bazılarında atakların önüne geçilmiş , ancak bütün vakalarda başarı sağlanamamıştır (4,17 ). Başarı sağlanan vakalarda da PFAPA sendromu kendi kendine gerileme eğilimi taşıdığından , semptomlardaki düzelme cerrahi işleme bağlanmayabilir.  Thomas ve ark.’nın yaptığı  çalışmadaki toplumda tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde ; steroid tedavisi %90 , tonsillektomi %75 , tonsillektomi ve adenoidektomi %86 oranında başarılı bulunmuştur.

SONUÇ   

    Sonuçta tekrarlayan yüksek ateş  , aftöz  stomatiti  ve lenfadenopatisi olan ve antibiyotik kullanımına rağmen klinik fayda saptanmayan olgularda PFAPA sendromunu akla getirmemiz gerektiğini vurgulamak istedik.      

Tablo 1 :  PFAPA sendromunda görülen klinik bulgular 

Semptom                       Thomas kriterleri  (4)                                  Padeh kriterleri (5)
                                                       ( %)                                                              (%)      
Ateş                                                100                                                              100
Tonsillit                                            72                                                                100
Kırıklık                                            -                                                                    100
Servikal lenfadenopati                    88                                                                 100
Aft                                                   70                                                                  68
Başağrısı                                         60                                                                 18
Karın ağrısı                                     49                                                                 18  
Artralji                                              79                                                                 11   
Üşüme hissi                                    80                                                                  -
Öksürme                                         13                                                                  -
Bulantı                                            32                                                                  -
İshal                                                16                                                                  -
Ürtiker                                              9                                                                   - 

KAYNAKLAR : 

1. Marshall GS, Edwads  KM , Butler J ,Lawton AR.  Syndrome of periodic fever ,pharyngitis,and apthous stomatitis. J Pediatr 1987 ;110:43-6
2. Frenkel J, Kuis W.Overt and occult rheumatic diseaes: the child With chronic fever . Best Pract Res Clin Rheumatol 2002 ;16: 443-69
3. John , CC, Gilsdorf  JR .Recurrent fever syndrome in children . Ped İnfect Dis J 2002;21:1071-7 
4. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR Edwards KM.  Pediatr 1999;135:15-21.
5. Padeh S, Brezniak N ; Zemer D . Periodic fever , aphtous stomatitis ,pharyngitis, and adenopathy syndrome :clinical charactericticics and outcome . J. Pediatr 1999 ;135:98-101 . 
6.Scholl PR. Periodic fever syndromes. Curr Opin Pediatr 2000 ; 563-6 
7,.Aridogan BC, Yıldırım M Baysal , V  Inaloz HS, Baz K, Kaya S. Serum Levels of IL-4 IL-10 ,IL-12 , IL- 13 ,and IFN- gamma in Behçet s diseaes . J Dermatol  2003 31:236-9 
8. Diana Tasher, Michal Stein, Ilan Dalal, Eli Somekh Acta Paediatr Suppl 97(8):1090. 
9. Dagan E, Gerschoni-Baruh R, Khatib I, Mori A, Brik R. MEFV, TNF1rA, CARD15 and NLRP3 mutation analysis in PFAPA. Rheumatol Int 2009 
10. Sampaio ICRM, Rodrigo MJ, Marques JGDPM. Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA syndrome). Ped Inf Dis J 2009; 28: 254-5.
11. Pinto A, Lindemeyer RG, Sollecito TP. The PFAPA syndrome in oral medicine: differential diagnosis and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 
12. 2006; 102: 35-9. Feder HM Jr .Periodic fever , aphtous stomatitis, phryngitis, and adenitis : a clinical review of a new stndrome. Curr Opin Pediatr 2000;12: 253-6
13. Scully C, Gorsky M, Lozada-Nur F. The diagnosis and management of recurrent aphthous stomatitis: a consensus approach. J Am Dent Assoc 2003; 33: 200-7.
14.  Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135: 98-101.
15. Long SS. Syndrome of periodic fever ,aphtous stomatitis,phryngitis and adenitis (PFAPA) :clinial review of a new syndrome . Curr Opin Pediatr 2000 ;135;1-5
16. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome in adults. IMAJ 2008; 10: 358-60..
17. Hernandez – Bou S ,Giner M ; Plaza AM , Sierra JI,Martin Mateos MA , PFAPA syndrome : with  regal to case. Allergol  İmmunopathol 2003 ; 31: 236-9.
18. Feder H. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 253-6.
19. Kurtaran H, Karadag A, Catal F, Aktas D. PFAPA syndrome: a rare cause of periodic fever. Turk J Pediatr 2004; 46: 354-356.
20. Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with apthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis . Pediatr Infect Dis J 1992 ;11:318-21
21. Leong  SC , Karkos PD , Apostolidou MT . Is there  a role fort he otolaryngologist in PFAPA syndrome ? A systematic review .Int J Pediatr Otorhinolarygol 2006 ; 70 :1841-5