DİYABET VE KALP DAMAR HASTALIKLARI

Özet
Diyabetes Mellitus (DM) ile kardiyovasküler hastalıklar (KVH) birbirleriyle çok yakından ilişkili klinik durumlardır. DM, koroner arter hastalığı (KAH) eş değeri gibi kabul edilip incelendiği gibi, KAH tanısıyla izlenen hastaların çoğunda da DM veya onun öncüsü klinik tablolar bulunmaktadır. Dolayısıyla bu grup hastaların tedavisinde başarının sırrı da diyabetolog ve kardiyologların bir arada çalışmasıdır.

Diyabetik hastalarda KVH 2-3 kat daha sık gözlenmektedir ve bu hastaların en sık ölüm nedeni de KVH’dır. Son yıllarda KVH’ın mortalitesinde önemli bir azalma olmakla birlikte bu azalmanın diyabetik hastalarda hala yeterli olmadığı da bir gerçektir. Dolayısıyla mortalite ve morbiditesi bu kadar yüksek olan bu hastalıklardan korunma önem kazanmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar neticesinde yemek sonrası hipergliseminin kontrolünün mortalite, KVH ve Tip 2 DM ile ilişkili diğer komplikasyonları azaltmadaki değeri daha iyi anlaşılmıştır. Klinisyenlerin sıkça ihmal ettiği yemek sonrası 2. saat glukozunun öneminin kavranması ve bu yönde yüksek riskli hastalarda taramaların yapılması önerilmektedir .

DIABETES MELLITUS AND CARDIVASCULAR DISEASES
Summary 
Diabetes Mellitus (DM) and cardiovascular diseases (CVD) are so closely related clinical entities. DM is generally accepted and treated as a coronary artery disease (CAD) and also the majority of patients with CAD have DM, or preclinical syndromes associated with DM. Therefore, diabetologists and cardiologists should work together to be successful in the management of patients with DM and CVD. CVD is 2-3 times more common in diabetic patients and the most common cause of death in these patients is also CVD. In modern era, there is a significant reduction in the mortality of CVD however the reduction in mortality of the patients with DM and CVD together is still is not enough. Thus, prevention of these diseases that have high mortality and morbidity rates, becomes more crucial. The importance of managing postprandial hyperglycemia to reduce mortality, CVD, and other complications associated with type 2 DM, has been better understood in recent studies. Clinicians should be aware of the clinical importance of postprandial hyperglycemia which is often neglected. Oral glucose tolerance tests are recommended for screening of high-risk patients. 

 
Bozulmuş Açlık Glukozu ve Bozulmuş Glukoz Toleransı 

DM tanım olarak; insülinin salgılanmasındaki ve/veya etkisini göstermesindeki bir kusurdan kaynaklanan, kronik hiperglisemi ile giden bir karbonhidrat metabolizma bozukluğudur. Hastaların bir kısmında Tip 2 DM gelişirken, bir kısmında da prediyabetik metabolik bozukluklar olduğu düşünülen bozulmuş açlık glukozu (BAG) ve bozulmuş glukoz toleransı (BGT) görülmektedir. Çeşitli kılavuzlarda, karbonhidrat metabolizmasının ara bozuklukları olarak ele alınan BAG ve BGT; metabolik sendrom, Tip 2 DM ve kardiyovasküler hastalık gelişimi için bağımsız risk faktörleri olarak kabul edilmektedirler. ADA (American Diabetes Association) kriterlerine göre; DM, BAG ve BGT tanı kriterleri Tablo 1’de verilmiştir . BAG ve BGT hastalarında klinik DM henüz ortaya çıkmamış olup; çoğu günlük yaşamlarında öglisemiktirler. HbA1c değerleri genellikle normal seviyelerde olmasına rağmen HbA1c’den bağımsız artmış kardiyovasküler risk mevcuttur. 

                                                         Plazma açlık kan glukozu           OGTT 2 saat plazma glukozu 
Normal                                                  <100 mg/dl                                                <140 mg/dl

Bozulmuş Açlık Glukozu (BAG)          100-125 mg/dl 

Bozulmuş Glukoz Toleransı (BGT)       140-199 mg/dl

Tip 2 Diyabetes Mellitus (DM)                ≥126 mg/dl                                                 ≥200 mg/dl

OGTT: Oral glukoz tolerans testi

Yapılan çeşitli çalışmalarda BAG’dan ziyade BGT’nin KVH için daha önemli bir risk faktörü olduğu sonucuna varılmıştır. Diyabet öyküsü bulunmayan, yaklaşık 12.000 erkeğin incelendiği Chicago Kalp Çalışması’nda; asemptomatik hiperglisemisi (1.saat glukoz ≥ 200mg/dl) bulunan erkeklerin, bulunmayanlara göre KVH riskinin daha yüksek olduğu vurgulanmıştır . Açlık plazma glukozu (APG) ve yükleme sonrası plazma glukozu değerlerinin KVH riski ile ilişkisi birkaç çalışmada incelenmiştir. Shaw ve arkadaşları izole açlık hiperglisemisi (≥126mg/dl) ve yükleme sonrası hiperglisemisi (2.saat, ≥ 200mg/dl) olan hastaların mortalitesinin anlamlı ölçüde yüksek olduğunu bildirmişlerdir . İzole yükleme sonrası hiperglisemisi olan hastaların KVH mortalitesinin diyabetik olmayan kişilerin iki katı kadar yüksek olduğu gösterilmiştir. Glukoz tolerans bozukluğu ile KAH arasındaki ilişkiyi gösteren en inandırıcı kanıt; ileriye dönük olarak yapılan 10 Avrupa kohort çalışmasının verilerinin incelendiği, 22.000’in üzerinde hastanın değerlendirildiği DECODE çalışmasıdır . Bu çalışma sonucunda; yükleme sonrası DM tanısı alan hastalarda (2.saat, ≥ 200mg/dl) KVH ve tüm nedenlerden mortalite belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur. Dikkat çekici olarak APG’si normal ile bozulmuş olanlar arasında mortalite açısından fark bulunmamıştır. Yükleme sonrası 2. saat plazma glukozunun diğer majör risk faktörlerine göre düzeltmeler yapıldıktan sonra bile KVH ve tüm nedenlerden mortalite için bağımsız bir belirteç olduğu ancak tek başına APG’nin yeterli bir belirteç olmadığı vurgulanmıştır. Mortalite ile yükleme sonrası hiperglisemi arasında doğrusal bir ilişki saptanırken plazma açlık hiperglisemisi ile bu ilişki gösterilememiştir.
 

Glisemik kontrol ve kardiyovasküler risk

Glisemik kontrolün KVH üzerindeki önemi iyi anlaşılmıştır. EDIC çalışmasında; sıkı bir glisemik kontrol ile (7-10 yılda, HbA1c <%7’ye yakın) kardiyak ve diğer makrovasküler komplikasyonları azaltmanın mümkün olduğu gösterilmiştir . Etkin glisemik kontrol sayesinde KVH’dan mortalite ve MI ile inme oranlarında %57 azalma bildirilmiştir. İstatistiksel açıdan HbA1c değerinde her %1’lik düşüşün KVH oranında %21 azalmaya karşılık geldiği vurgulanmıştır. HbA1c’deki düşmenin önemi İngiltere İleri Dönük Diyabet Çalışması’nda (UKPDS) da gösterilmiş olup, Tip 2 DM’li hastalarda HbA1c’deki %1’lik azalmanın MI ve diğer nedenlerden mortalite oranlarında anlamlı azalmaya neden olduğu saptanmıştır . Diyabetik hastaların değerlendirildiği çalışmalarda normale yakın glisemik değerlerde bile makrovasküler komplikasyon gelişme riskinin yüksek olduğu gösterilmiştir . Özellikle glukoz yüklenmesinden iki saat sonraki plazma glukoz seviyelerinin KVH riskini değerlendirmede daha güçlü bir belirteç olduğu vurgulanmıştır. Yemek sonrası glukoz değerlerinin bir alfa redüktaz inhibitörü ile düşürülmesinin de kardiyovasküler olaylarda azalmaya neden olduğu saptanmıştır . Yeni tanı almış Tip 2 DM hastalarının kaydedildiği Alman Diyabet Girişim Çalışması ise yemekten 1 saat sonraki kan glukozunu kontrol altına almanın, APG’i kontrol etmeye göre KVH ve tüm nedenlerden mortalite üzerine daha etkili olduğunu gösteren ilk çalışmadır. On bir yıllık izlemde; APG yüksekliğinin, MI ya da mortalite riskini arttırmada önemli bir faktör olmadığı ancak yemek sonrası glukozun yeterli kontrol edilememesinin yüksek mortalite ile yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir . KVH riskinin değerlendirilmesinde bir başka önemli belirteç ise insülin direncidir . PROACTIVE çalışmasında; hem insülin direnci hem de HbA1c’nin azaltılmasının mortalite, MI ve inme gibi kardivasküler son noktalarda %16’lık azalmayla ilişkili olduğu görülmüştür .      

Kardiyovasküler hastalıkların tedavisi
Uzun süreli hiperglisemi maruziyetinin retina ve böbreklerde mikrovasküler, kalp, beyin ve alt ekstiremitelerde ise yaygın makrovasküler komplikasyonlara yol açtığı bilinmektedir. Makrovasküler komplikasyonlar mikrovasküler olanlara göre yaklaşık 10 kat daha sık görülmektedir. Hatta aşikâr Tip 2 DM ortaya çıkmadan yıllar önce bile makrovasküler komplikasyonların görüldüğü bildirilmiştir . Hiperglisemi metabolik sendrom adı verilen kardivasküler risk faktörleri kümelerinden sadece bir tanesidir . Bu risk faktörleri iç içe olup sıklıkla birlikte görülmektedirler. Dolayısıyla tedavide farmakolojik tedavinin yanı sıra hasta eğitimi ve yaşam tarzı değişikliklerinin de önemi inkâr edilemez. KVH’ın tedavisini temel olarak üç başlık altında toplayabiliriz.
Yaşam tarzı değişiklikleri .

• Haftada en az beş kez 30 dakikalık egzersiz
• Kalori alımının sınırlandırılması
• Sigaranın kesilmesi
• Yağ tüketiminin kısıtlanması, 
• Zeytinyağı tüketiminin teşvik edilmesi, trans yağlardan kaçınılması
• Bitkisel lif alımının günde 30 gr’a yükseltilmesi
• Sıvı mono ve disakkaritlerden kaçınılması  
• Medikal tedavi
• Koroner revaskülarizasyon

UKPDS çalışmasında hastalara üç ay süreyle farmakolojik olmayan tedavi yöntemleri uygulanmış. Tedavi sonrası vücut ağırlığında 5 kg azalmayla birlikte HbA1c değerlerinde yaklaşık %2’lik azalma tespit edilmiştir . Bu çalışma farmakolojik olmayan tedavi yöntemlerinin önemini göstermektedir. Diyabetik hastaların iyi bir şekilde tedavi edilebilmesi için beraberinde bulunan hipertansiyon, dislipidemi, insülin direnci ve visseral obezite gibi diğer risk faktörlerinin de uygun bir şekilde tedavisi esastır. Steno-2 çalışmasında Tip 2 DM’li hastalarda çok sayıda risk faktörü ile mücadele etmenin majör makrovasküler olayları azaltmadaki önemi vurgulanmıştır. Bu çalışmada kan basınıcı ve dislipideminin de yer aldığı çoklu risk faktörleri arasında kontrolü en zor kriterin HbA1c olduğu saptanmıştır . Bu kavram UKPDS’de de kendini göstermiştir . Geniş kapsamlı tedavide en önemli amacın hedeflere ulaşabilmek olduğu vurgulanmış, bunun yanı sıra mikro ya da makrovasküler komplikasyonları olan her diyabetli hastaya asetilsalisilik asit gibi bir antitrombositer ilaç düşünülmesi tavsiye edilmiştir.  Bu çalışmalar ışığında KVH riski yüksek olan hastalarda tedavi hedeflerinin iyi belirlenip, bu hedeflere farmakolojik olan veya olmayan tedavi yöntemleri ile ulaşılmaya çalışılması ve sonrasında da yakın takip yapılması önerilmektedir. DM ve KAH bulunan hastalarda tavsiye edilen tedavi hedefleri Tablo 2’de verilmiştir . 
Tablo 2: Diyabet ve koroner arter hastalığı bulunan hastalarda tavsiye edilen tedavi hedefleri 
 

Parametreler                                                                                                      Tedavi hedefi 
Kan Basıncı (mmHg)                                                                                          130/80*
HbA1c (%)                                                                                                             ≤6.5
Açlık plazma glukozu (mg/dl)                                                                                <108
Tokluk plazma glukozu (mg/dl)                                                                              <135
Total kolesterol (mg/dl)                                                                                          <175
LDL kolesterol (mg/dl)                                                                                             <70
HDL erkek/kadın (mg/dl)                                                                                      >40/46
Trigliserid (mg/dl)                                                                                                  <150
Sigaranın bırakılması                                                                                          Zorunlu 
Fiziksel egzersiz (dk/gün)                                                                                      >30
Vücut kitle indeksi (kg/m2)                                                                                     <25
Bel çevresi erkek/kadın (cm)                                                                               <94/80
Tuz tüketimi (g/gün)                                                                                                <6
Yağ tüketimi (diyette alınan enerjinin %’si)                                                            <10
Trans yağı tüketimi (diyette alınan enerjinin %’si)                                                   <2
Çoklu doymamış n-3                                                 2g/gün linolenik asit ve 200mg/gün uzun zincirli                                                                                         yağ asitleri

*Bu tedavi hedefleri ESC ve EASD 2007 Diyabet, prediyabet ve kardiyovasküler hastalıklar kılavuzundan alınmıştır. Yeni kılavuzlarda diyabetik hastalarda hipertansiyon hedefleri değişmiştir. Bu konu metinde detaylı olarak verilmektedir. 
Kan basıncı kontrolü: Yeni kılavuzlar ışığında; diyabetik hastalarda da hipertansiyon tedavi stratejisi değişmiştir. Önceki kılavuzlarda diyabetik hastalarda hipertansiyona tedavi başlama değeri 130/80mmHg olarak kabul ediliyordu. ESC/ESH 2013 kılavuzunda diyabetiklerde, böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda kan basıncı hedefini 140/85 olarak değiştirmiş, aşikâr proteinüri için sistolik kan basıncı <130 mmHg önerilmiştir. Diyabetik hastalarda anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri veya anjiotensin reseptör blokeri (ARB) grubu ilaçların ilk olarak tercih edilmesi tavsiye edilmiştir . JNC 8’de ise; diyabetli hastalarda hedef 140/90mmHg olarak belirlenmiştir. Aşikâr proteinüri için özel bir vurgu yapılmamıştır. Bu yeni kılavuzda diyabetikler için özellikle tavsiye edilen bir ilaç grubu olmamıştır. Tiyazid diüretik, kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri veya ARB grubu ilaçlardan birinin ilk ilaç olarak başlanabileceği vurgulanmıştır . 

Hiperlipidemi kontrolü: ST elevasyonlu MI geçiren her hastaya başlangıç kolesterol seviyesine bakılmaksızın yüksek doz statin tedavisi önerilmektedir. Zaten diyabetik hastalar kılavuzlarda genel olarak KAH eşdeğeri olarak değerlendirilmekte olup, statin tedavisi tavsiye edilmektedir. ESC/EAS 2011 Dislipidemi Kılavuzu’nda; diyabetik hastalar çok yüksek riskli grupta kabul edilip (total kardiyovasküler risk (SCORE) ≥%10) LDL≥70mg/dl hastalara statin tedavisi önerilmektedir. Tedavideki LDL hedefi <70mg/dl veya LDL’de ≥%50 azalma olarak belirlenmiştir. Son yayınlanan ACC/AHA 2013 Kolesterol Tedavi Kılavuzu’nda ise diyabetikler özel bir grupta değerlendirilmiş ve yine LDL ≥70mg/dl olan hastalara primer koruma önerilmiştir .
 

AKUT KORONER SENDROM VE DİYABET

Diyabetik hastalarda yaygın ve diffüz aterosklerotik tutulum, vazodilatasyon yeteneğinde azalma, fibrinolitik etkinlikte azalma, trombosit agregasyonunda artış nedeniyle akut koroner sendrom (AKS) sık görülmektedir. Yapılan çok uluslu epidemiyolojik çalışmalarda AKS’li hastalarda DM görülme sıklığı %19-23 arasında bulunmuştur . Akut MI geçiren hastalarda yapılan OGTT taraması sonucunda hastaların %65’inde glukoz metabolizması bozuklukları saptanmıştır. Diyabet ve Kalp

Üzerine Avrupa Kalp Tarama Çalışması’nda AKS ile başvuran hastaların %22’sinde önceden bilinmeyen DM saptaması da ilgi çekicidir.  MI sonrası prognozun DM hastalarında daha kötü olduğu bilinmektedir. GRACE çalışmasında AKS hastalarından DM olanların hastane mortalitesinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir. DM varlığının uzun vadeli prognoz üzerine de etkili olduğu bilinmektedir. AKS sonrası görülen ana komplikasyonlar; miyokard iskemisinde tekrarlama, sol ventrikül işlev bozukluğu, ağır kalp yetersizliği, elektriksel istikrarsızlık, reinfarktüs, inme ve ölümdür. Bu komplikasyonların hepsi diyabetik hastalarda daha sık görülmektedir . Hiperglisemi esterifiye olmamış yağ asidi konsantrasyonunda artışa ve aşırı oksidatif stresin de yer aldığı enerji substrat metabolizmasında değişikliklere yol açmaktadır. AKS sırasında meydana gelen adrenaljik tonus artışı da bu olumsuz tabloyu güçlendirmektedir. Klinisyenlerin dikkatli olması gereken bir başka nokta ise; DM hastalarında otonom nöropatinin tipik koroner iskemi bulgularını maskelemesidir. Sessiz iskemi prevelansı DM hastalarında %10-20 iken, DM olmayan hastalarda bu oran sadece %1-4’dür. Dolayısıyla DM hastalarında sessiz infarktüsler ve atipik semptomlar daha sıktır. Bu durumda DM hastalarının AKS ya da KAH tanısı almasını geciktirmekte ve tedavinin başarısını düşürmektedir. Akut koroner sendromlar ST yükselmesi olan MI, ST yükselmesi olmayan MI ve stabil olmayan angina pektoris olmak üzere üç grupta incelenmektedir. AKS’ların tedavisinde genel prensipler benzer olmakla birlikte ST yükselmeli MI hastaları acil revaskülarisyon tedavisi gerekmesi nedeniyle farklılık taşır.
 

KABG: Koroner arter bypass greftleme,

PKG: Perkütan koroner girişim,

MI: Miyokard İnfarktüsü

Diyabetik hastalarda revaskülarizasyon sonrası kötü sonlanımdan sorumlu olan, belirgin endotelyal işlev bozukluğu, trombosit ve pıhtılaşma anormallikleri ve aterosklerotik hastalığın ilerleyici doğasıdır. Yapılan bütün bu çalışmalar diyabetik çok damar hastalarında PKG’nin mi yoksa KABG’nin mi daha üstün olduğu konusunda kafalardaki soru işaretlerini giderememiştir. Aterosklerotik tutulumun yaygınlığı, perkütan girişime uygunluk, kronik total oklüzyon, proksimal sol ön inen koroner arter tutulumu, birlikte başka hastalıkların bulunması; PKG ve KABG arasında yapılacak tercihte yardımcı olacak faktörler arasındadır. Bu vakalar dışında bir yöntemin diğerine üstünlüğünü iddia etmek çok objektif olmayacaktır. Çalışmaların çoğu yetersiz olup analizler çalışmaların diyabetik hasta alt grupları üzerinden yapılmıştır. Bu konuda direk DM hastalarına yönelik yapılacak, geniş kapsamlı, randomize, modern revaskülarizasyon tekniklerinin uygulandığı grupları ayrı ayrı inceleyen ileri çalışmalar gerekmektedir. 

Sonuç

Son yıllarda gelişmiş ülkelerde KVH mortalitesinde önemli bir azalmanın olduğu bilinmektedir. Ancak diyabetik hastalarda bu azalmanın hala yeterli olmadığı da bir gerçektir . Mortalitesi bu kadar yüksek olan bu hastalıklardan korunma önem kazanmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar neticesinde tokluk hiperglisemisinin mortalite, KVH ve Tip 2 DM ile ilişkili diğer komplikasyonlar üzerindeki değeri daha iyi anlaşılmıştır. Bu nedenle diyabetik hastalarda mortalitenin azaltılmasında diyabetolog ve kardiyologların ortak çalışmasında yarar vardır. Ayrıca hiperglisemi tanısı koymada kullanılan eşik değerlerin de yeniden gözden geçirilmesi gerekmektedir. Klinisyenlerin sıkça ihmal ettiği yemek sonrası 2. saat glukozunun öneminin kavranması ve bu yönde yüksek riskli hastalarda taramaların yapılması önerilmektedir.