Ereksiyon Bozukluğu (EB) Tedavisinde İntrakavernozal Trombositten Zengin Plazma Enjeksiyonu

Ereksiyon bozukluğu (EB) tatminkâr bir cinsel aktivite için yeterli bir penis sertliğinin kalıcı veya tekrarlayıcı bir şekilde oluşamaması ve/veya sürdürülememesi olarak tanımlanır. EB’nin erkeklerde oldukça yaygın olduğu bilinmektedir (1,2). Bu rahatsızlıktan mustarip olan erkeğin özel hayatında ve genel sağlığında çok olumsuz etkilere neden olmaktadır (3). Yaş, koroner arter hastalığı, vücut kitle indeksindeki artış, sigara kullanımı, depresyon, hipertansiyon, geçirilmiş pelvik cerrahi, spinal kord yaralanması ve psikolojik bozukluklar hastalığın gelişmesindeki risk faktörleridir (2). Amerikan Üroloji Derneği’nin(AUA) rehber kılavuzlarına göre tam bir medikal, seksüel ve psikolojik öykünün alınması, fizik muayene ve hastalığın sebebini ortaya koyabilecek seçici bir takım laboratuvar testlerinin yapılması hastalığın teşhis edilmesi çalışmalarında gereklidir. Eğer hastada psikolojik sorunları düşündürecek bulgular gözlenir ise, hasta ruh ve akıl sağlığı uzmanı ile birlikte değerlendirilmelidir (4). EB tedavisinde bugün için güncel olan tedaviler seks terapisi, oral tedaviler, üretral alprostadil uygulaması, intrakavernozal enjeksiyonlar, vakum ereksiyon cihazları ve penil implantlardır (5). Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri (PDE5İ) mevcut tedaviler içinde minimal invaziv olan tedavi olması sebebi ile ilk basamak tedavi olarak önerilmektedir (6,7). PDE5İ’ler her ne kadar birinci basamak tedavide bugün ilk seçenek olarak önerilse de 2018 AUA kılavuzlarında artık ilk basamak tedavi için mutlaka PDE5İ’lerin kullanımının şart olmadığı önerilmektedir. Fakat farklı tedavi seçenekleri sunarken hasta ile birlikte ortaklaşa karar almanın önemi vurgulanmıştır. Hekim hastaya tedavi seçeneği sunarken hastalığın şiddetini, eşlik eden hastalıkların durumunu, hastanın önerilen tedaviyi sürdürebilme kabiliyetini dikkate almalıdır. 72 - Eğer hastaya tüm tedavi seçeneklerinin olumlu ve olumsuz yönleri, tedavinin oluşturacağı riskler ve faydalar tüm yönleriyle açıklanırsa hastaların bu tedaviyi ilk basmak tedavi olarak almalarında sakınca olmayabilir. Bugün için elimizdeki kanıta dayalı tıp anlamında kabul görmüş yukarıda adı geçen tedavilere rağmen bazı hastalarda yeterli seksüel performans sağlanamamaktadır. Bundan dolayı yukarıdaki tedavilere alternatif olabilecek ya da birlikte destek tedavi olarak kullanılacak bazı umut veren tedaviler üzerinde çalışılmaktadır. Bu tedaviler içerisinde son yıllarda üzerinde en çok çalışılan tedaviler ekstrakorporeal düşük yoğunluklu şok dalga tedavisi (Low intensity Extracorperal Shockwave Therapy= ESWT) ve intrakavernozal trombositten zengin plazma ( platelet-rich plasma= PRP)) enjeksiyonu ve kök hücre tedavisidir (stem cell therapy=SCT). Bu derlemede intracavernosal platelet-rich plasma (PRP) tedavisi ve sonuçları değerlendirilecektir. PLASMA-RICH PLATELET (PRP) PRP tedavisi tıbbın farklı alanlarında standart tedavi yaklaşım olmaksızın alternatif tedavi olarak kullanılmıştır. Üroloji de ise özellikle EB’de kullanılmış ve bu konuda daha çok hayvan çalışmaları olmak üzere pek çok bildiri yapılmıştır. PRP tedavisi yara iyileşmesinin tetiklenmesini sağlayan trombositlerin yoğunlaştırılmış hale getirilerek ( çoğunlukla hastanın kendi kanı kullanılarak) hastanın iyileşmesini istediğimiz dokuların içine zerk edilmesidir. PRP’nin hasarlı dokular üzerindeki iyileştirici etkisinin yoğunlaştırılmış olarak enjekte edilen trombositler içindeki yüksek yoğunluktaki büyüme faktörlerinden (growth factors) kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu büyüme faktörleri platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor-b (TGF-B) , vasculoendothelial growth factor (VEGF), ve fibroblast growth factor( FGF) olarak bilinmektedir. Büyüme fakörlerinin kök hücrelerin çoğalması, iltihabi yanıtların modülasyonu ve yeni damar oluşumunun (angiogenesis) uyarılması gibi yara iyileşmesi için çok önemli olan fizyolojik süreçleri aktive ederek yara iyileşmesini yaptığı gösterilmiştir (8). Genel olarak PRP hastadan venöz yoldan alınan otolog kanın santrifüje edilmesiyle elde edilir. Böylelikle plazma lökosit ve eritrositlerden ayrıştırılarak trombositler konsantre edilir. Sonuç olarak da trombositler iiçindeki alfa granüller içinde bulunan büyüme faktörleri (growth factors) ve sitokinler yoğunlaştırılmış bir şekilde elde edilmiş olunur. Etki Mekanizması: PRP yara iyileşmesinde çok önemli olan büyüme faktörlerini ve diğer temel proteinleri içermektedir. Bu faktörlerin en önemlileri arasında vasculoendothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PD- Güncel Fizyoloji-Histoloji-Embriyoloji Çalışmaları IV - 73 - GF),fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor(EGF), ve insülin like growth factor (IGF) sayıla bilinir. Bu faktörler damar gelişimi, endotel ve düz kas hücrelerinin proliferasyonu ve aktivasyonunda, çok çekirdekli fagosit ve monositlerin migrasyonunda ,kas yapımı (myogenesis) ve damar yapımı ( angiogenesis) ile yakından ilişkilidir (9). PRP’nin EB tedavisinde tam olarak nasıl etkili olduğu bilinmemekledir. Bununla beraber yakın zamandaki çalışmalardan elde edilen kanıtlara dayanarak trombositler içindeki büyüme faktörlerinin ( IGF-1, PDGF ve VEGF) nöral rejenerasyon ve nöral nitrik oksit sentetazın yapımının artmasında rol aldığını göstermektedir (10,11). Hayvan çalışmalarında kavernoz sinir yaralanarak EB oluşturulmuş ve ardından PRP uygulanarak erektil fonksiyon iyileşmesi üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Bu iki çalışmadan elde edilen sonuçlar sinir rejenerasyon teorisinin olası bir etki mekanizması olarak kabul görmesini kuvvetlendirmiştir.

EREKSIYON BOZUKLUĞU TEDAVISINDE PRP UYGULAMASI İLE YAPILAN PREKLINIK VE KLINIK ÇALIŞMALAR

İntrakavernozal PRP uygulaması yapılarak ereksiyon bozukluğunun iyileştirme umudu ile yapılan pek çok çalışmaya rağmen, PRP uygulamasının etkin olduğunu destekleyen çalışmalar literatürde çok az sayıdadır. Ding ve ark cerrahi olarak çift taraflı kavernozal sinir hasarı oluşturulmuş ( klemp kullanılarak kavernozal sinirlerin ezilmesi ile) ratlar üzerinde PRP tedavisinin etkinliğini araştırdılar (12). Bu deneysel çalışma ile bir anlamda radikal prostatektomi sonrası gelişen ve bilateral sinir hasarına bağlı oluşan ereksiyon bozukluğu modeli oluşturdular. Her biri 8 rattan oluşan 3 grup oluşturdular. Birinci gruptaki ratları sinir hasarı oluşturmadan opere ettiler ( shame operation). İkinci gruptaki ratlarda bilateral kavernozal sinir hasarı oluşturduktan sonra hemen sinir yaralanması bölgesine PRP uyguladılar. Üçüncü grup ratlara ise bilateral kavernozal sinir hasarı oluşturdular ama PRP uygulamadılar. Çalışmaya alınan tüm ratlar operasyondan 3 ay sonra kavernoz sinir elektrostimulasyonu yapılark ereksiyon işlevi, kavernozal sinirin toluidine blue ile boyaması yapılarak sinir rejenerasyonu ve penil dokunun nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-diaphorase boyaması yapılarak penil doku iyileşmeleri karşılaştırıldı. Araştırmacılar cerrahiden 3 ay sonra yaptıkları değerlendirmede, bilateral kavernozal sinir hasarı geliştirdikleri ve PRP tedavisi uygulamadıkları ratları kontrol grubu (shame operation) ile karşılaştırdıklarında, kavernozal sinir hasarlı grupta ortalama ve maksimal intrakavernozal basıncın maksimal arter basıncına oranının daha düşük olduğunu, PRP yapılan grup ile karşılaştırıldığında ise, PRP uygullanan grup- Güncel Fizyoloji-Histoloji-Embriyoloji Çalışmaları IV - 74 - ta ise bu orandaki artışların en yüksek olduğunu tespit ettiler. Histolojik olarak bu 3 grubu karşılaştırdıklarında ise PRP uygulanan gruptaki myelinize olmuş akson miktarı ve NADPH-diaphorase boyaması pozitif olan sinir lifleri miktarının PRP uygulanmayan gruptan daha fazla, kontrol operasyon grubundan ise daha az olduğunu tespit ettiler. Araştırmacılar çalışmanın sonucunda kavernozal sinir hasarı gelişmiş olan bölgeye PRP uygulamanın sinir rejenerasyonu ve ereksiyon fonksiyonunu iyileştirdiğini ifade ettiler. Wu ve ark 2012 yılında ratlar üzerinde yaptıkları bir çalışmada birinci gruptaki ratlara sadece sham operasyon ( sunni operasyon) , ikinci gruba operasyonla bilateral kavernoz sinir hasarı ve intrakavernozal normal saline uygulaması, üçüncü gruba ise bilateral kavernoz sinir hasarı ve intrakavernozal PRP uygulaması uyguladılar (10). Tüm grupların 4 hafta sonra ereksiyon fonksiyonu değerlendirildiğinde normal saline verilen guruptaki ortalama maksimal kavernozal basıncın sham operasyon yapılan gruptan daha az olduğu görüldü. Normal saline verilen gurup ve PRP verilen gurup karşılaştırıldığında ise PRP grubunda ereksiyon fonksiyonun daha iyi olduğu tespit edildi. Histolojik olarak guruplar değerlendirildiğinde PRP uygulanan grupta kavernöz sinirlerdeki myelinize olmuş akson miktarının normal saline alan gruba göre daha iyi korunduğunu ve apopitotik indeksin daha düşük olduğunu tespit ettiler. Kavernozal doku içerisinde ekspresse edilen transforming growth factor-β1 (TGF-β1) seviyelerine bakıldığında normal saline uygulanan guruba kıyasla PRP uygulanan gurupta daha yüksek olduğunu tespit ettiler.2103 yılında Wu ve ark toplam 24 ratı rastgele eşit olarak 4 gruba ayırdılar (11). Birinci guruba sham operasyon, ikinci guruba bilateral kavernöz sinir hasarı ve eş zamanlı intrakavernozal normal saline uygulaması, üçüncü guruba bilateral kavernöz sinir hasarı ve eş zamanlı intrakavernozal PRP uygulaması ve dördüncü guruba ise bilateral kavernöz sinir hasarı ve eş zamanlı intrakavernozal PDGE-AB’den zengin konsantrasyonlu PRP uyguladılar. Araştırmacılar bu çalışmalarında ereksiyon fonksiyonundaki düzelmenin özellikle PDGE-AB’den zengin konsantrasyonlu PRP uyguladıkları ratlarda olduğunu tespit ettiler. Sonuç olarak da büyüme faktörleriyle optimize edilmiş PRP uygulamalarının kullanımını önerdiler. Matz ve ark 17 hastalık tek merkezli, retrospektif çalışmalarında PRP enjeksiyon tedavisinin güvenirliğini ve fizibilitesini değerlendirdiler (13). 16 hastaya EB nedeni ile 1 hastaya ise stres üriner inkontinans (kadın hasta) nedeni ile PRP tedavisi uyguladılar. EB fonksiyonundaki düzelmeyi International Index Of Erectile Function- 5 scores (IIEF-5) ile mümkün olduğunca değerlendirdiler. Sadece 3 hastada enjeksiyon alanında hafif -orta düzeyde ağrıyı içeren hafif yan etki tespit ettiler. Hiçbir komplikasyon gözlemlemediklerini bildirdiler. Hiçbir hastada IIEF- Güncel Fizyoloji-Histoloji-Embriyoloji Çalışmaları IV - 75 - 5 skorlarında azalma olamazken ortalama olarak 4.14 puanlık artışlar bildirdiler. Ortalama takip süresi, 15.5 ay ve ortalama hasta başına uygulanan enjeksiyon sayısı 2.1 ( trombositten zengin fibrin matrix= platelet rich fibrin matrix= PRFM). Çalışma sonucunda araştırıcılar PRFM enjeksiyon uygulamasının güvenli ve EB tedavisine olası uygulanabilecek bir tedavi olabileceği sonucuna vardılar. Bununla birlikte bu alanda plasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğunu ifade ettiler. Epifanova ve ark 75 hastalık çalışmalarında hastaları 3 gruba ayırdılar (9,14). Birinci gruptaki (n=30) hastalara intralezyoner %10 CaCL2 ile aktive edilmiş PRP, ikinci gruptaki 30 hastaya intralezyoner %10 CaCL2 ile aktive edilmiş PRP ve PDE5İ, üçüncü gruptaki 15 hastaya ise inaktif PRP uyguladılar. Hastalara 1 hafta ara ile 3 enjeksiyon yapıldı. Birincil sonlanım noktalarını tepe sistolik akımı (peak systolic velocity=PSV), direnç indeksi (resitance index), International Index Of Erectile Function- 5 scores (IIEF-5), ve sexual encounter profile scores (SEP) olarak belirlediler. Birinci gurptaki hastalarda PSV (P=.005), resistance index (P= .001), IIEF-5 (P= .046), ve SEP (P=.001) değerlerinde anlamlı iyileşmeler olurken, ikinci gruptaki hastalarda PSV (P =.028), IIEF-5 (P= .046), ve SEP (P < .05) değerlerinde önemli iyileşmeler, ve üçüncü gruptaki hastalarda IIEF5 (P < .05) ve SEP (P < .05) skorlarında önemli iyileşmeler olduğunu tespit ettiler. Araştırmacılar tedavi süreci boyunca herhangi bir yan etkiye rastlanmadığını, tedavinin güvenilir olduğunu ve terapötik etki için PRP içeriğinin yeterli düzeyde büyüme faktörleri içermesi gerektirdiğini bildirdiler. Plasebo kontrollü, uzun takip süreli çalışmaların yapılmasının gerekli olduğunu ifade ettiler. Zaghloul ve ark diyabetik EB’si olan ve lüzum halinde alınan oral PDE5İ’lere yanıt vermeyen 48 hastada günlük oral 5 mg tadalafil tedavisine ilave olarak yapılan intrakavernozal PRP enjeksiyonun etkinliğini değerlendirdiler (15). Diyabetik ve diyabet olamayan eşit sayıda 2 guruba yarılan hastalara günlük 5 mg tadalafil ve lüzum halinde 20 mg verdanafil tedavisi ve 3 doz PRP enjeksiyonu uygulayıp 4 hafta sonra PDE5İ’lere yanıt, IIEF-5 ve EHS (erection hardness scores) skorları ve de farmakodinamik doppler çalışmalarla değerlendirdiler. PRP sonrasında diyabetli hastaların %33’nün, diyabeti olmayan grubun ise %50’sinin oral PD5İ’lere yanıtlı hale geldiğini, diyabetli grubun %41’inde, diyabeti olmayan grubun ise %66’sında EHS skorlarında iyileşme olduğunu bildirdiler. Tedavi öncesi değerlerle kıyaslandığında PRP tedavisi sonrasında diyabetik gurupta ortalama IIEF-5 skoru 8.04’den 12.1’e (p=0.003), diyabeti olmayan grupta ise 10.2’den 14.8’e (p=0.001) yükseldiğini ve bu iyileşmelerin penil doppler çalışmalarda da izlendiğini gözlemlediler. Diyabetik hastaların iyi ve çok iyi kontrollü gurubu kötü kontrollü alt gurupla karşılaştırıldığında (HbA1C seviyelerine göre), IIEF-5 skorlarında sı- Güncel Fizyoloji-Histoloji-Embriyoloji Çalışmaları IV - 76 - rasıyla %86,7, %126 ve %12,6’lık anlamlı artışlar olduğunu ve diyabet kontrolü iyi olan hastalardaki iyileşmenin daha anlamlı oluğunu gördüler. Tedavi öncesi HbA1C seviyesinin tedavi öncesi ve PRP tedavisi sonrasındaki IIEF-5 skorları ile aralarında negatif bir ilişki olduğunu vurguladılar. Araştırmacılar lüzum halinde alınan oral PDE5İ tedavisine yanıt vermeyen hastalarda intrakavernozal PRP tedavisinin etkili bir tedavi seçeneği olabileceğine hükmettiler. Alkandarive ark (16) yakın zamanda yayınladıkları bir meta analizde PRP enjeksiyonun EB ve peyroni hastalığındaki (Peyronie’s Disease =PD) potansiyel etkisinin kanıtlarını araştırdılar. İnsanlar üzerinde yapılan 12 ve deney hayvanları üzerinde yapılan 6 çalışmanın sonuçlarını gözden geçirdiklerinde on çalışmanın EB’de PRP uygulamasının etkin olduğunu bildirmiş olduğunu, 7 çalışmanın ise PD’de etkin olduğunu ve 1 çalışmanın ise her iki hastalıkta etkin olduğunu bildirmiş olduğunu tespit ettiler. Hastalar üzerindeki 6 çalışmanın EB ve ratlar üzerindeki 3 çalışmanın PD üzerinde PRP’nin olumlu sonuçlar bildirmiş olduğunu tespit ettiler. Bu çalışmalarda majör bir komplkasyon bildirilmezken PD’li 90 hastanın sadece 2’sinde peniste hafif yangı, ekimoz, hematom ve geçici hipotansiyon bildirildiğini rapor ettiler. Bu analizlerin neticesinde yazarlar PRP tedavisinin EB’li hastalarda umut veren ve güvenilir bir tedavi olmakla birlikte henüz standart bir tedavi seçeneği haline gelmesi için daha çok deneysel ve klinik çalışmanın gönüllüler üzerinde yapılması gerektiğine hükmettiler. Geyik 2021 yılında yayınlanan çalışmasında oral PDE5İ tedavisine yanıt vermeyen (en az 3 ay 5 mg günlük tadalafil kullanan) 93 EB’li hastaya sadece LiESWT uygularken, 91 hastaya ise Li-ESWT+ PRP tedavisi uyguladı (17). Her iki gurupta da IIEF-5 skorlarının EB dercesine bağlı belirgin düzeldiğini fakat guruplar arasında bu iyileşmenin anlamlı olarak farklı olmadığını tespit etti. Sadece LiESWT yapılan grupta intravaginal ejaculatory latency time (IELT) değişmezken PRP yapılan gurupta ise IELT’nin 1,5-3,5 kat arttığını tespit ettiler. Sonuç olarak araştırmacı Li-ESWT+ PRP tedavisinin EB’li hastalarda etkin ve güvenilir olasının yanında aynı zamanda IELT zamanın uzamasına da neden olduğunu bildirdi. Yakın zamanda 31 metabolik sendromlu EB’li hastada 15 gün ara ile yapılan toplam 3 doz otolog PRP çalışmasının sonuçları bildirilmiştir (18). Araştırmacılar tedavinin sonuçlarını 1,3 ve 6 aylık takiplerde IIEF-EF skorları ile değerlendirdiler. Tedavi öncesi ortalama IIEF-EF skorları takiplerdeki IIEF-EF skorları ile karşılaştırıldığında anlamlı artış olduğu fakat bu artışın hafif orta düzeydeki hasta skorlarına benzer olduğu (2-3 puanlık artış), bununla birlikte tedavi sonrasında hastaların tedaviden memnuniyet seviyelerinin yüksek olduğunu bildirdiler. ilk 3 aylık kontrolde sadece bir hastada penis gövdesinde 4 mm çapında bir plak dışın- Güncel Fizyoloji-Histoloji-Embriyoloji Çalışmaları IV - 77 - da yan etkiye rastlamadıklarını bildirdiler. PRP tedavisinin etkinliğini ve maliyetlerine odaklanan bir çalışmada (19) tedavinin giderek tüm dünyada EB tedavisinde artan bir öneri seçeneği haline geldiğini, fakat henüz hakemli dergilerde yayınlanmış çalışmaların olmadığını bildirdiler. Bununla birlikte Kanada’da 19 üretici firma olduğunu ve tedavi maliyetinin enjeksiyon başına yaklaşık 1777 Kanada Doları olduğunu bildirdiler. Aynı çalışmada bu üreticilerin akademik kuruluşlar tarafından afiliye olmadığını, farklı klinik uzmanlık ve çalışma alanlarına sahip olduğunu bildirmiştir. Bu çalışmanın sonucunda yazarlar tedavinin önerildiği hastalara PRP tedavisinin yeterli etkinlik ve güvenlik verisinden yoksun olduğunu bilgisini vererek önerilmesi gerektiğini ifade ettiler. Başka bir meta analizde EB tedavisinde restore edici tedavilerin diğer tedavilerden farklı olarak hastalık patolojisini düzeltmeyi amaçlaması yönünden umut veren teknolojiler olduğunu fakat çok merkezli iyi tasarlanmış çalışmalardan gelen bilgilerin sınırlı olması nedeni ile tedavinin sadece klinik çalışmalar için kullanılması gerektiği ifade edilmiştir(20). PRP tedavisinin etkin olabileceği doğru hastaları seçme konusuna odaklanan bir çalışmada sigara içimi ve tedavi öncesi IIF-5 skorlarının tedaviye yanıtı belirleyen bağımsız değişkenler olduğu ifade edilmiştir(21). Çalışmada sigara içmeyenlerin içenlere kıyasla tedaviye yanıt almasının 67 kat daha fazla olduğu, yine tedavi öncesindeki IIEF-5 skorlarındaki her %1’lik artışın tedaviye yanıt verme oranı olasılığını (odds ratio) %154,5 arttırdığını ifade ettiler. Poulios ve ark yakın zamanda yaptıkları çift kör plasebo kontrollü randomize çalışma bu alanda yapılan ilk iyi hazırlanmış çalışma oldu (22).