İnsülin Tedavisinin Dünü-Bugünü

İnsülinin 2023’de keşfinden sonra, insülin araştırmaları tabi ki bu kadarla kalmadı. İnsülin üretim teknolojileri hızla gelişti. Çok yakın zamanlara kadar yeni insülin tedavileri geliştirildi ve halen daha geliştirilmeye devam etmektedir. İnsülin, ilk yıllarda sığır ve domuz pankreasından elde edilmekteydi. Mezbahalarda hayvanların kesimi sırasında pankreasları alınarak hemen donduruluyordu, daha sonra laboratuvarda çözdürülüp birtakım muameleler neticesinde insülin elde edilmekteydi. Her ne kadar tedavi başarılı olsa da elde edilen özütün %80-90'ı insülin iken, gerisi pankreasın diğer parçalarını içermekteydi. Etkili olmakla birlikte saf olmadığı için şeker ayarlayıcı etkisi çok başarılı değildi ve bazı yan etkiler ortaya çıkıyordu. İlk bulunan insülinlerin etkisi cilt altına enjekte edildikten bir saat sonra başlamakta ve 4-6 saat devam etmekteydi. Bu insülin, “kristalize” veya “regüler insülin” olarak adlandırıldı. 1936 yılında Hagedorn ve Jensen insülin etki süresini uzatmayı başardı. Etkisi 2-4 saatte başlayan ve 6-10 saat devam edebilen NPH insülin üretildi ve 1946 yılında kullanılmaya başlandı. Daha sonra Scott ve Fisher etkisi 1-2 saatte başlayan ve 10-15 saat devam eden Lente isimli insülini ürettiler ve 1953 yılında kullanılmaya başlandı. Kullanılan sığır insülinlerinde 3 aminoasit, domuz insülinlerinde ise 1 aminoasit, insan insülininden farklıydı. Bu farklılık bağışıklıkla ilgili bazı problemlere yol açıyordu. 1980'li yıllarda domuz insülininden, insandakinden faklı olan bir aminoasit çıkarılarak yarı sentetik insan insülinleri elde edildi. Ardından 1980'li yıllarda genetik bilimindeki gelişmeler neticesinde ileri teknikler kullanılarak, içlerinde en az %99,5 oranında saf insan insülini bulunan, hayvan pankreası kullanılmadan tamamen laboratuvarda üretilen, tam sentetik insülinler üretildi ve günlük tedavide kullanılmaya başlandılar. Bu insülinlerde bağışıklıkla ilgili problemler çok daha az görülse de şeker ayarlamada ki başarısı hayvan insülinleri ile benzerdi. Bu insülinler de hayvan insülinleri gibi normal sağlıklı bir insanın pankreasından üretilen insülin hormonunun günlük salgı ritmini taklit etmede başarısızdı. Bunun üzerine, insan insülininin protein yapısını oluşturan aminoasit dizsinde değişiklik yaparak "analog insülin" denilen son teknoloji insülin ilaçları geliştirildi. Analog insülinlerin bulunuşu, insülin tedavisinde önemli bir kilometre taşı olmuş ve yeni bir dönemin kapılarını açmıştır.

İlk olarak hızlı etkili analog insülinler geliştirildi. Bu insülinlerin etkisi enjeksiyondan 5-15 dakika sonra başlıyor ve 3-4 saat sürüyor, her öğünden önce yapılıyor, tokluk kan şekerini neredeyse normal seviyelere kadar düşürüyor ve etkisi bir sonraki öğünde kayboluyor. Bu haliyle adete şeker hastası olmayan birinin insülin etkisini taklit edebilir hale geldik. Hem daha iyi şeker ayarlaması yapabildiğimiz gibi, hem de aşırı şeker düşmesi yan etkisi daha az görülür hale geldi. Tokluk şekerini düşürmede etkili olan bu insülinlerle elde edilen başarı, açlık şekerlerini ve gece boyu şekerini düşürmek için kullanılan insülinlerle elde edilememişti. NPH insülinin etkisi en fazla 10 saatte, Lente insülinin etkisi ise en fazla 15 saatte bitiyordu. Günde tek doz yetmiyordu. Ayrıca bu insülinler, normal pankreas açlık insülin salgısını taklit etmekte başarısızdılar. Enjeksiyon yapıldıktan sonra hem etkisi geç başlıyordu hem de belli bir süre sonra gereğinden fazla etki gösteriyordu. Bu da gün içinde veya gece aşırı şeker düşmelerine neden oluyordu. Bu ihtiyaç üzerine yine genetik teknikler kullanılarak 24 saat kadar etki eden, günde tek doz yapılan, aşırı şeker düşme riski daha az olan uzun etkili analog insülinler üretildi. Bu insülinler, enjeksiyondan 1 saat sonra etki gösterip, etki süresi 24 saate kadar uzamaktadır ve günde bir kez yapılmaktadır. Tüm dünyada ve ülkemizde kullanılan iki çeşit uzun etkili analog insülin vardır. İnsülin gelişmeleri bununla da bitmedi. Özellikle gece şeker düşmelerine daha az yol açan, daha etkili şeker düşmesi sağlayan ve şeker dalgalanmalarının daha az görüldüğü ultra uzun etkili analog insülinler üretildi. Bu insülinlerin etkisi 2 saatte başlamakta, yaklaşık 40 saat sürmektedir ve günde bir kez yapılmaktadır. Tüm dünyada kullanılan iki çeşit ultra uzun etkili analog insülin vardır. Ülkemizde ise birisi mevcut olup, diğeri hızlı etkili insülinle karışım halinde mevcuttur. Ayrıca orta etkili insülinler, uzun etkili insülinler ve ultra uzun etkili insülinlerle, kısa etkili ve hızlı etkili insülinlerin karıştırıldığı, karışım insülinleri olarak isimlendirilen insülinler de bulunmaktadır. Bu insülinler de daha az sayıda enjeksiyon ile kan şekerini ayarlama şansı sunmaktadır.

En yakın zamanda geliştirilen, klinik araştırmaları başarılı olan ve etkiye başlama süresi çok kısa olan insülinler arasında ultra hızlı etkili insülinler (UHEİ) sayılabilir. UHEİler yemekten hemen önce ya da yemek sonrası alınabilen, şeker kontrolü hızlı ve etkili bir şekilde sağlayan insülin analoglarıdır. Bu insülinlerin mevcut kullandığımız hızlı etkili insülinlere avantajları, yemek sonrası hiperglisemiyi azaltması, daha esnek bir uygulama zamanı sunması ve kan şekerinde ani düşüş (hipoglisemi) riskini azaltmasıdır. Bu insülinler, FDA ve EMA gibi düzenleyici kuruluşlardan onay almıştır ve birçok ülkede kullanılmaktadır. ABD, bazı Avrupa ülkeleri, Kanada, Avustralya ve Japonya gibi ülkelerde reçeteyle temin edilebilmektedir​. Geri ödeme kapsamı ülkeden ülkeye değişiklik göstermektedir. Örneğin, Almanya ve İskandinav ülkelerinde sigorta kapsamına alınmıştır. Ülkemizde henüz yoktur.

Diğer yakın zamanda geliştirilen insülinler ise haftalık yapılan uzun etkili insülin analoglarıdır. Bu insülinler ile günlük bazal insülin ihtiyacının, haftada bir uygulamayla karşılanması hedeflenmektedir. Özellikle Tip 2 diyabet tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Klinik çalışmalarda, bu insülinlerin günlük bazal insülinlere kıyasla benzer şeker kontrolü sağladığı ve tedaviye uyumu artırabileceği bildirilmiştir​. Haftada 7 enjeksiyon yerine bir enjeksiyon yapma avantajı vardır. Bu da hem tedavi yükünü hem de hastanın tedaviye uyumunu artırabilecek bir özelliktir. Bu insülinler şu anda birçok ülkede klinik çalışmalarda değerlendirilmiş veya belirli ülkelerde onaylanmıştır. ABD, Kanada ve Avrupa'da onay süreçlerinden geçmiş ve klinik kullanımda yerini almıştır. Bununla birlikte, geri ödeme kapsamında olup olmadığı ülkelere göre değişmektedir. Bir diğer yeni insülin, astım ilaçlarında olduğu gibi, solunum yolu ile akciğerlerden emilen insülin ilaçlarıdır. Ancak şimdilik kullanımının önünde bir takım engeller bulunmaktadır.

İnsülin ilacında ki bu gelişmeler yanı sıra, insülini cilt altına enjekte etmek için kullanılan cihazlarda da büyük gelişmeler kaydedilmiştir. Önceleri şişelerden enjektörlere çekilerek kullanılan insülin tedavisinin yerini, basit ve pratik insülin kalemleri almıştır. İğnelerin uzunluğu ve kalınlığı azalmıştır. Ayrıca özellikle tip 1 şeker hastalarında kullanılan, "insülin pompası" olarak isimlendirilen cihazlar 1970'li yıllardan sonra geliştirilmeye başlanmıştır. Bu cihazların içine konulan insülin, cihaza bağlı bir kablo yardımı ile cilt altına yerleştirilen bir iğne aracılığı ile devamlı olarak cilt altına iletilmektedir. Cihazın yazılımı ile anlık insülin dozu değişikliği yapılabilmektedir. Bu cihazlar özellikle oynak şeker olarak nitelendirilen, şeker hastalarında tercih edilmekte ve oldukça başarılı kan şekeri ayarlaması sağlanabilmektedir. Bu cihazlara son yıllarda "sensör" denilen ikinci bir cihaz eklenebilmekte ve anlık kan şekeri ölçümü yapılabilmektedir. Böylece parmaktan şeker ölçümüne gerek kalmamaktadır. Bu gelişmelerin nihayetinde ise "akıllı pompalar" olarak isimlendirilen, kan şekerini ölçen, şeker yükselmesi durumunda otomatik olarak ek doz insülin enjekte eden ve hatta şeker düşmesi durumunda insülin enjeksiyonunu kesen pompalar kullanıma girmiştir. Ülkemizde de hali hazırda kullanılmaktadır ve hastaya büyük kullanım kolaylığı ve konfor sağlamaktadır. İnsülin pompasından farklı olarak hem insülin hem de glukagon denilen kan şekerini yükselten hormonu birlikte vererek kan şekerini ayarlamayı hedefleyen "biyonik veya yapay pankreas" olarak isimlendirilen sistemlerle ilgili çalışmalar devam etmektedir.

Pankreas ve adacık hücre nakli ise seçilmiş nadir hastalarda, bu konularda deneyimli merkezlerde yapılmaktadır. Özellikle böbrek yetmezliği gelişen hastalarda böbrek ile pankreas nakli birlikte yapılabilmektedir. Öte yandan pankreas nakli oldukça zahmetli ve istenmeyen olumsuz etkilerinin çokluğu nedeniyle yalnızca seçilmiş genç hastalarda tercih edilmektedir. Adacık hücre nakli ise son 30 yılda hız kazanmıştır. Deneyimli, gelişmiş merkezlerde yapılan adacık nakli ile 2-5 yıl kadar insülinsiz yaşam sağlanabilmektedir. Bu süre sonunda ise tekrar dışarıdan insülin ilacı ihtiyacı oluşmaktadır. Pankreas nakline göre daha pratik bir yöntem olsa da, insülin üreten hücreleri vericiden almak da çok kolay bir işlem değildir. Sonrasında da bu hücreler vücuttan atılmasın diye verilen bağışıklık baskılayıcı ilaçlara bağlı yan etkiler önemli bir sorun teşkil etmektedir. Bu tür handikapların önüne geçmek için hastanın kendisinden alınan kök hücrelerle tedavi için yapılan çalışmalar halen devam etmektedir. Bu konuda en son bildirilen bir vaka raporunda, Çin’de yapılan başarılı bir kök hücre nakli duyurulmuştur.

Bu vaka 25 yaşında, Çin’de Tianjin’de yaşayan tip 1 diyabeti olan bir kadındır. Nakilden önce günde 54 ünite insülin kullanırken, programlanmış kök hücre naklinden 2,5 ay sonra kendi insülinini üretmeye başlamış ve insülin tedavisi tamamen kesilmiştir. Bu vakada, ilk kez tip 1 diyabetli bir hastanın kendi kök hücreleri kullanılmıştır. Haziran 2023'te, yarım saatten az süren bir operasyonda, yaklaşık 1,5 milyon adacık eşdeğeri hücre hastanın karın kaslarına enjekte edilmiştir. Daha önce, kök hücreler karaciğere nakledilirken, karın bölgesi ilk kez kullanılmıştır. Karın bölgesine yerleştirerek, manyetik rezonans görüntüleme kullanarak izlenebilir olması sağlanmış ve aynı zamanda olumsuz bir durumda, gerekirse kolayca çıkarabilir durumda olması planlanmıştır. Bu vakada insülin üretimi bir yıldan uzun bir süre korumuştur. Kan şekeri seviyeleri günün %98'inden fazlasında, hedef aralıkta kaldığı gözlenmiştir. Bu sonuçlar oldukça dikkat çekicidir ve diğer hastalara da uygulanabilirse, tip 1 diyabet tedavisinde devrim niteliğinde olacak gibi görünmektedir. Ancak tabi ki daha fazla veriye ve daha çok insanda tekrarlanmasına gerek vardır. Ayrıca, hastayı iyileşmiş olarak kabul etmeden önce beş yıla kadar insülin üretip üretmeyeceğini beklemek gerekmektedir. Öte yandan ilk başarılı deneme olan bu hasta, daha önceden yapılan karaciğer nakli için zaten bağışıklık baskılayıcı ilaçlar almaktadır. Kök hücre naklinden sonra da karaciğer için bu ilaçlara devam edilmiştir. Dolayısı ile bu ilaçların kesilmesi durumunda nakledilen kök hücrelerin akıbetinin ne olacağı, reddedilip edilmeyeceği bilinmemektedir. İlk yapılan bu vaka ile birlikte aynı merkezde yapılan diğer iki vaka ile elde edilen olumlu sonuçlar ise bu konudaki kaygıları azaltacak gibi görünmektedir. Çinli bilim adamlarının bildirimine göre diğer iki katılımcının sonuçlarının da “çok olumlu” olduğunu ve Kasım 2024’de bir yıllık süreye ulaşacaklarını, ardından denemeyi 10 veya 20 kişiye daha genişletmeyi planladıklarını söylemişlerdir. İşin yüksek maliyeti ise diğer handikaptır. Ancak şüphesiz ileride olumlu sonuçlar elde edilirse, maliyeti ucuzlatacak çalışmalar yapılacaktır. Bu yöntemler ilk olarak yaklaşık yirmi yıl önce Japonya'daki Kyoto Üniversitesi'nde Shinya Yamanaka tarafından geliştirilmiştir. Çinli bilim adamları ise yöntemi daha fazla geliştirerek ve değiştirerek uygulamışlardır. Yamanaka'nın yaptığı gibi gen ifadesini tetikleyen proteinler tanıtmak yerine hücreleri küçük moleküllere maruz bırakmışlardır. Bu üç tip 1 diyabetli vaka dışında yine Çin, Şangay’da, 59 yaşında tip 2 diyabeti olan bir erkek hastaya daha, kendinden alınan kök hücrelerle yapılan başarılı bir kök hücre nakli daha bildirilmiştir. Bu konuda gelişmeler oldukça paylaşmaya devam edeceğim