Kahverengi Yağ Dokusu=Soğuk Kaynaklı Termogenezis ve Yeni Hormon Irısın

(adipoz) vardır; Beyaz Yağ Dokusu (WAT), Kahverengi Yağ Dokusu (BAT).

Beyaz yağ dokusu (BYD)

BYD, alınan fazla enerjiyi gerektiğinde tekrar kan dolaşımına serbest y.a. şeklinde salgılamak üzere trigliserit(TG) olarak depolar. Beyaz yağ dokusu lipid deposu, hormon üretimi, immün fonksiyon ve bölgesel doku yapısını oluşturmada rol oynamaktadır. Beyaz yağ dokusu vücutta visseral beyaz yağ dokusu (vBYD) ve subkutan beyaz yağ dokusu (scBYD) olmak üzere 2 ana bölgede depolanmaktadır. Visseral BYD iç organları çevreleyen adipoz doku iken scBYD uyluk ve kalçalarda bulunmaktadır. Vücutta visseral yağ düzeyinin artması, insülin direnci, tip 2 diyabet, dislipidemi, aterosklerozis gelişimi, karaciğer yağlanması ve mortalite ile ilişkilidir.

Kahverengi yağ dokusu (KYD): Robert E Smith 1961 yılında KYD’nun termojenik kapasitesini tanımlamıştır. Bu tanımlamadan sonra 1978 yılında KYD mitokondriyasının ana bileşeni olan UCP-1’in enerji dağılımını düzenlemeden sorumlu olduğu bulunmuştur.

 Kahverengi yağ dokusu (KYD);  vücutta BYD’na (Beyaz Yap Dokusu)  göre daha az miktarda bulunmakla birlikte, soğuk ve diyete cevap olarak adaptif termojenezis ile ısı üretir.

Kahverengi yağ dokusu; Küçük memelilerde ve yeni doğanlarda çok miktarda bulunur , soğuk havada hayatta kalmayı sağlar. Özellikle memelilerde ve yeni doğanlarda termoregülasyonu sağlamaktadır. 

Uzun süreler yetişkinlerde KYD’nun olmadığı düşünülürken daha sonraları yetişkin bireylerde de metabolik olarak aktif KYD olduğu ve enerji dengesinde önemli rol oynayabileceği anlaşılmıştır. Kahverengi yağ dokusu yetişkin insanlarda yüksek miktarı ile düşük vücut ağırlığı ilişkilidir. Soğuk maruziyeti ve besin alımına cevap olarak sempatik sinir sistemi aktivasyonu, kahverengi yağ dokusunun uyarılmasına neden olur.  Kahverengi yağ dokusu merkezli bu durum soğuk kaynaklı termogenezis ve besinlerin termik etkisi olarak tanımlanır ve toplam enerji harcamasını artırmaktadır. 

Beyaz Yağ Dokusu ve Kahverengi Yağ Dokusu arasındaki farkları inceleyecek olursak;

 

Beyaz Yağ Dokusu;

• İnsandaki en büyük yağ deposu beyaz yağ dokusudur.

• Beyaz adipozitlerdeki mitokondriya zayıf ve değişken miktardadır.

• Obez bireylerde beyaz adipoz dokuda bulunan mitokondriyal DNA miktarının azaldığı gözlenmiştir.

• Bozulmuş mitokondriyal aktivitenin obeziteye yatkınlığa neden olabileceği ve obezitede mitokondriyal biyogenezisin değiştiği bildirilmiştir.

Kahverengi yağ dokusu;

• Çok sayıda, değişken çapta, çok köşeli küçük yağ damlaları ve multilokular adipozit içerir. 

• En önemli organeli olan mitokondriya geniş, küresel ve çok miktardadır. 

• Kahverengi yağ dokusunun oksijen ihtiyacı fazla olduğu için beyaz yağ dokusundan daha çok kapiller içerir. 

• Ayrıca sinir kaynağı da KYD’nda BYD’na göre daha yoğundur. 

 

İç mitokondriyal membranda bulunan uncoupling protein1 (UCP1), KYD’nun belirleyici proteinidir ve enerji harcamanmasında ısı olarak açığa çıkmasını sağlar. 

 Kahverengi yağ dokusunun rengi; çok miktardaki mitokondriyasından ve yüksek düzeyde damarlanmasından kaynaklanmaktadır. Kahverengi yağ dokusu için substratlar; dokudaki trigliseritlerden gelen yağ asitleri, dolaşımdaki serbest yağ asitleri ve lipoproteinlerdir.

Adipozitlerde hem glikoliz yolu ile glikozdan üretilen prüvattan hem de b-oksidasyon ile yağ asitlerinden asetil CoA oluşur. Asetil gruplarının kreps halkasında oksitlenmesinden sonra BYD’nda nihayi enerji ATP iken KYD ‘nda ısı olarak açığa çıkar.

Kahverengi yağ dokusu metabolik sendromun bileşenlerinin tedavisinde dikkatleri üzerine çeken güncel konulardan birisidir. İskelet kası tarafından salgılanan ve egzersize bağlı olan irisin adlı hormonun keşfiyle bazı yeni teoriler ortaya çıkmıştır.

Yağ dokularının gelişimi; Adipozitler (ve myositler) mesodermden ortaya çıkar. Fetal gelişim süresince KYD, BYD’dan daha erken oluşur. Beyaz yağ dokusu gebeliğin ortasında gelişmeye başlar ve doğumdan vücut ağırlığına oranla en büyük boyuttadır. İnsanda beyaz yağ hücresi depoları doğumdan sonra gitgide artar. 

Önceleri beyaz ve kahverengi adipoz dokunun aynı kökten geldiği düşünülmekteydi. Yapılan araştırmalara bakılacak olursa; Seale ve arkadaşlarının; Yaptığı bir çalışma ile kahverengi yağ hücreleri ile kas hücrelerinin aynı kök hücreden türediği gösterilmiştir. Kasılma özelliği dışında kahverengi yağ hücreleri, kas hücreleri ile benzerlik gösterir. Kas benzeri kahverengi yağ hücreleri, sempatik sinir sistemi (SSS) tarafından uyarılır. Timmos ve arkadaşları;  Beyaz yağ hücrelerinin aksine, kas ve kahverengi yağ hücrelerinin myojenik faktör 5 (Myf5+) işaretleyici taşıdığını göstermiştir. 

ADİPOSİTLERİN FARKLILAŞMASI

 

Beyaz yağ dokusunun esmerleşmesi anatomik olarak; Beyaz Yağ Dokusunun termojenik uyarı ile Kahverengi Yağ Dokusu olarak görülmektedir. Beyaz Yağ Dokusunun,  Kahverengi Yağ Dokusuna dönüşmesini sağlayan etkenler; hormonal etkileşimler,  kronik soğuk maruziyeti, egzersiz, çevresel faktörlerdir. β-adrenerjik reseptör aktivatörleri kullanılarak yapılan kronik tedavi ile esmerleşme süreci taklit edilebilir.  

Yaşın yağ dokuları üzerine etkisini inceleyecek olursak:

Yaş ilerledikçe; Toplam Vücut Kütlesinde azalma olmaktadır.  Bu azalmanın vücut yağ yüzdesindeki yansıması; Yağ yüzdesinin sabit kalması veya düşük bir miktar azalması şeklinde olmaktadır. Cinsel gelişimin evresine göre KYD’nun miktarındaki değişimlerin incelendiği bir çalışmada; Ergenlik  öncesi dönemde (evre 1); KYD miktarının anlamlı oranda daha az olduğu ve ergenliğin son iki evresi süresince hem kızlarda hemde erkeklerde KYD   miktarında büyük artış görüldüğü bildirilmiştir. Adölesan döneme göre (evre 2-5)  Kahverengi Yağ Doku fonksiyonu yaşın artmasıyla birlikte azalmaktadır! Soğuk kaynaklı KYD aktivitesi; 20’li yaşlarda %50’den fazla oranda iken, 50-60’lı yaşlarda daha düşük düzeylerdedir.

Termoregülasyonun düşmesi genellikle soğuk tolerasyonunda azalma ve vücut ağırlığı kontrolünde bozulma ile sonuçlanır. İleri yaşlarda termoregülasyonda azalmanın nedeni;  KYD aktivasyonundaki düşüşten daha fazla, KYD’nda ki atrofi ve miktarındaki yaşa bağlı azalma ile ilgili olduğu söylenebilir.

Yağ Dokularının Vücutta Yerleşimleri ve Görüntülenmesi

Yetişkin insanlarda KYD; servikal, supraklavukular, axillar, paravertebral, mediastinal abdominal bölgenin üst kısmında dağılmış olarak bulunur. 

Vücut kompozisyonu ölçüm teknikleri; biyoelektrik impedans analizi, hava yer değiştirme plethysmography, dual enerji X-ray absorbsiyometri, MR veya manyetik rezonans spektroskopisidir. Genel olarak vücut kompozisyonu ölçüm teknikleri ile visseral, subkutan ve kas içi dahil olmak üzere vücut toplam BYD ve KYD belirlenebilmektedir. Bugüne kadar pozitron emisyon tomogrofisi-bilgisayarlı tomografi (PET/CT) ile yapılan kahverengi yağ dokusu görüntüleme çalışmaları florodeoksiglikoz (FDG) ile yapılmıştır. Florodeoksiglikoz, metabolik olarak aktif KYD’su tarafından tutulur. Bu yöntemle yapılan KYD tasviri; yaş, cinsiyet, vücut kompozisyonu, FDG dozu, mevsim ve çalışma sırasındaki sıcaklık gibi birçok fizyolojik ve teknik faktörden etkilenebilmektedir. Son zamanlarda manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve spektroskopi (MRS) kullanan yeni yöntemlerdir. 

Endokrin Organ Olarak Yağ Dokusu

Yağ dokusu çeşitli hormonlar salgılayarak; inflamasyon, insülin direnci, obezite, metabolik sendrom gibi patolojik durumların gelişiminde rol almaktadır. 

Adipositler; leptin, resistin, adiponektin gibi polipeptidler salgılar. 

LEPTİN; Hem dolaşımda hem de serebrospinal sıvıda bulunan leptin, adipozitlerden salgılanmaktadır. Leptin üretimi subkutan BYD’nda visseral BYD’na göre daha fazladır. Büyük yağ hücreleri küçük yağ hücrelerine göre daha fazla leptin içerir. Aşırı enerji alımı, insülin ve glikoz seviyesi leptin üretimini arttırırken; Açlık, soğuk, β-adrenerjik agonistler ve testosteron ise leptin düzeylerinde düşüşe neden olur. Leptin özellikle KYD olmak üzere termoregülatuar yanıtı aktive ederek enerji homeostazını düzenler. Ayrıca leptin KYD’da termogenezis yoluyla ağırlık kaybını besin alımından bağımsız olarak indükler. 

IRISIN; İrisin; ilk kez kas dokudan izole edilen yeni keşfedilmiş bir miyokindir. Araştırmalar sonucunda pek çok dokuda sentezlenip salındığı görülmüş olup, ana kaynağının iskelet kası ve yağ dokusu olduğu belirtilmektedir.

İrisin hormonunun yapısı;  İnsan ve farelerde % 100 benzerlik gösterirken, insülinin benzerlik oranı % 85, glukagonun % 90, leptinin ise % 83’tür. İrisinin beyaz yağ dokusunu kahverengi yağ dokusuna dönüştürmesiyle oluşan yeni dokunun mitokondriyal zarlarının iç kısmında eşleşme bozucu protein-1 (UCP-1) adlı protein yer alır.

 

Egzersiz ve soğuk ile stimüle olan irisin, beyaz yağ dokusu hücrelerinde yer alan UCP-1 pompasının ekspresyonunu arttırır.

Mitokondrilerinde UCP-1 pompası artan beyaz yağ dokusu hücreleri, bej yağ dokusu olarak adlandırılır. Bu hücreler kahverengi yağ dokusu hücreleri gibi çalışır. Artan UCP-1 ekspresyonu ATP sentezini engeller ve hücrede enerji tüketimine neden olan ısı üretimi artar, termogenez ve glukoz homeostazisi sağlanmış olur. İrisinin diğer bir etki mekanizması ise adipositlerde bulunan reseptör aracılığıyla olmaktadır. Reseptöre bağlanan irisin adenilat siklaz aktivitesini artırır. Böylece siklik adenozin mono fosfat (cAMP) miktarı artar. Artan cAMP sentezi hormon sensitif lipazı ve protein kinaz A’ yı aktive eder. Böylece lipoliz ve enerji harcaması artırılmış olur. 

Irısinin hastalıklarla ilişkisi

Glukoz/lipid metabolizması ile ilişkisi sayesinde obezite ve diyabet başlangıcını önleyebileceği düşünülmektedir. İskelet kası hacmindeki azalma, insülin direncinde bir faktördür ve irisin, diğer miyokinlerden daha fazla oranda insülin direnciyle ilişkilidir. Ancak, iskelet kasından irisin salınımı ile ilgili bir görüş birliğine henüz varılamamıştır

İrisinin Obezite ve Diyabet İle İlişkisi

Diyabet, obezite gibi birçok genetik ve çevresel faktörün rol oynadığı multifaktöriyel bir hastalık olup, obezitenin diyabeti kontrolü altına almayı zorlaştırdığı ayrıca glisemik kontrol üzerine de olumsuz etkileri olduğu sonucuna varılmıştır. Son yıllarda, yağ dokusu ile kas dokuları arasındaki etkileşimin, vücut ağırlığının düzenlemesinde rol oynadığı önem kazanan bir konu olmuştur. Diyabetik olmayan obez hastalarda glukoz/lipid metabolizmasının azalmasına yanıt olarak irisin sekresyonunun arttığı bir mekanizma bildirilmiştir

Adenoviral ilaç kullanılarak irisinin ekzojen olarak verilmesi, beyaz yağ dokusunun belirli depolarında kahverengi yağ dokusu benzeri bir gelişim programını başlatmış ve; enerji harcamasının artmasına, glukoz toleransının iyileşmesine ve orta derecede ancak önemli bir kilo kaybına neden olduğu görülmüştür

Yapılan birçok çalışmada irisinin; Ratlarda toplam enerji harcanmasında artışa ve Obezite ile ilişkili insülin direncinde azalmaya sebep olduğu belirlenmiştir. 

İrisin;lipid dokuda UCP-1 salınmasını sağlayan ve böylece titremesiz termogenez ve kilo kaybı ile sonuçlanan reaksiyonlara sebep olan anahtar hormon olup, BKİ düzenlenmesinde görev almaktadır. Gelecekte egzersiz ve soğuk hava irisin hormonunun aktivitesini arttırarak Obezite ile tip 2 diyabet tedavi potansiyeli olduğu düşünülmektedir.

İrisin hormonunun obezite ve diyabetin yanı sıra diğer metabolik hastalıkların tedavisinde de önemli bir alternatif olması nedeniyle enjekte edilebilir irisin formları üretilerek; sıklığı gün geçtikçe artan diyabet ve obezitenin kontrol altına alınmasında kullanılabileceği düşünülebilir. 

Kahverengi Yağ Dokusunda Termogenezise Bağlı Enerji Harcaması

 

Soğuğa maruz kalma ve beslenme; Kahverengi yağ dokusunun aktivitesini SSS’nden salınan norepinefrin UCP1 ekspresyonunu arttırır; β-adrenerjik antogonistleri, Troid hormonu, İnsülin ve cAMP analogları da UCP1 ekspresyonunu arttırır

Glikoz; termogenezis için doğrudan substrat değildir, fakat serbest yağ asidi sentezi ve yağ asitlerinin hızlı oksidasyonu için karbon kaynağıdır. Sürekli sempatik aktivasyon sadece KYD’nu değil ayrıca BYD’ndaki bej hücreleri de uyarır. Böylece tüm vücut enerji harcaması artar ve vücut yağ kütlesi azalır. 

Soğuk ve Çeşitli Stres Durumlarında Kahverengi Yağ Dokusu ve Enerji Harcaması Üzerine Etkisi

Yoneshiro ve ark. yaptığı bir çalışmada; Yetişkin erkeklerde kısa süreli (2 saat) soğuk maruziyetinin sonunda vücutlarında aktif kahverengi yağ dokusuna sahip olan grupta enerji harcamasının anlamlı düzeyde arttığını tespit etmişlerdir. 

Kısa süreli soğuk maruziyetinde normal vücut ağırlığına sahip kişilerde; KYD aktivasyonu fazla kilolu veya obezlere oranla daha yüksektir. Kısa süreli soğuğa maruziyete ve besin alımına cevap olarak sempatik aktivite geçici olarak artar ve bu durum KYD’nun kısa süreli uyarılmasına neden olur. Bu duruma soğuk kaynaklı termogenezis ve besinlerin termik etkisi olarak adlandırılır. 

 

Sempatik aktivitedeki artış KYD’na substrat sağlarak enerji harcamasına neden olmaktadır. Uzun süreli soğuk maruziyeti ile KYD miktar ve aktivitesi arttığında, leptin ve tiroid hormonları etkilenmemektedir.  Kahverengi yağ dokusunda yüksek substrat kullanımı ile vücut yağ depolarının azalmasına ve zayıflamaya neden olmaktadır.

Carter ve ark. yaptığı bir çalışmada, farelerde; soğuk, yanık, deri yaralanmalarının KYD üzerine etkileri makroskopik ve mikroskobik olarak araştırılmıştır.  Her üç stres durumunda da KYD’nda etkileyici biçimde değişiklikler oluşmuştur. Makroskopik olarak; stres altındaki hayvanlarda KYD oldukça koyulaşmıştır. Mikroskopik olarak; yağ bileşenlerinde anlamlı düzeyde düşüş görülmüştür. Kahverengi yağ dokusunda FDG tutulumu en çok soğuk maruziyeti olmak üzere her 3 durumda da anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Kahverengi yağ dokusu aktivasyonu sadece besin alımı ve soğuk maruziyeti ile olmamakla birlikte, en çok aktive eden etmenin kısa süreli soğuk maruziyeti olduğu görülmektedir. 

Egzersiz - Adipoz Dokular ve Enerji Harcamasına Katkısı

Egzersizin beyaz yağ dokusu morfolojisi ve biyokimyasal özellikleri üzerinde derin etkileri olabilir. Adipozitleri küçültebilir ve lipit içeriğini azaltabilir. Egzersize bağlı adiposit büyüklüğü ve lipid içeriğindeki azalma hem scBYD hem de vBYD’nda meydana gelir. Egzersiz süresince SSS aktive olsa da egzersizin  KYD aktivitesi üzerindeki etkisi açık değildir. Koşu egzersizi süresince sempatik aktivitedeki artış ile KYD’nda geçici ısı üretimi olmaktadır. Kronik egzersiz süresince KYD’nda termogenezisin olmaması, KYD ağırlığının azalması ve DNA içeriği, egzersiz süresince KYD’nun hipoaktif olduğunu düşündürmektedir . 

Hayvan modellerinde KYD aktivasyonunda egzersizin potansiyel etkileri açık değildir. Cannon ve Nedegaard yaptığı bir çalışmada; 2004 yılında egzersiz sırasında KYD’nun hipoaktif olduğunu öne sürmüşlerdir. Bu düşünce hayvan modelleri ile yapılan birkaç çalışma ile doğrulanmıştır. Segave ve ark.; haftada 5 gün yapılan koşma egzersizinden sonra ya da 9 hafta sonrasında KYD’nın termojenik aktivitesinde fark bulamamışlardır. Daha yeni çalışmalar ile ratlarda 6 haftalık egzersiz programından sonra kahverengi adipozitlerin artmış metabolik etkinliği ve termojenik programın (UCP1) zayıf aktivasyonu bildirilmiştir. 

Egzersiz SSS’ni ve katekolamin (epinefrin ve norepinefrin) salımını uyarır. Egzersize bağlı adrenerjik uyarının KYD’nda hem akut (UCP-1 aktivasyonu, lipolizisin uyarılması) hem de kronik (UCP-1 gen transkripsiyonu, mitokondriyal biyogenezis, KYD’nun hiperplazisi, BYD’nda kahverengi adipozitlerin oluşması) etkileri vardır. Bu nedenle ağırlık kaybı amaçlanan durumlarda diyetteki değişikliklerle eş zamanlı olarak düzenli egzersizin aktiviteden kaynaklı enerji harcamasına ek olarak vücut bileşiminde ve yağ dokularında olumlu etkileri olacağı dikkate alınmalıdır.