Kanserli Hastada Anoreksi-Kaşeksi Sendromu

Giriş

Kaşeksi, Grek kökenli bir kelime olup “kakos” (kötü) ve “hexis” (vaziyet) den türetilmiştir. Günümüzde literatürde açlık veya hastalığa bağlı ciddi kilo kaybı manasında kullanılmaktadır. Kantitatif olarak VKİ <18.5 kg/m2olduğu durumlarda ifade edilmektedir. Son dönemde hayatı tehdit eden hastalıklar seyrinde (Kanser, AIDS, KOAH, Multi-Organ Hasarı) son 6 ay içinde hiperkatabolik duruma eşlik eden >%6 kilo kaybı kaşeksi olarak nitelendirilmektedir.

Kanser ve Kaşeksi

Kanser hastalarının başvuru sırasında ifade ettikleri başlıca sorunları halsizlik-yorgunluk, ağrı, kilo kaybı, iştahsızlık, bulantı-kusma ve nefes darlığıdır. Bunlar tümörün yarattığı hiperkatabolik süreç dışında tümörün kendisi ve vücut tarafından üretilen birtakım faktörlere bağlıdır. Kanserli olguların %30-80’inde hastalık seyri içinde kilo kaybı ortaya çıkar (Inui A.,CA Cancer J Clin., 2002). Kilo kaybı miktarı ve gelişim süresi, etkilenen dokuya, tümör tipine, büyüklüğüne ve çoğalma hızına göre değişiklik gösterir. Mide ve pankreas tümörlerinde kilo kaybı çok hızlıdır. Hasta çoğunlukla ileri evrede aşırı kilo kaybı ile başvurur. Bunları akciğer, prostat ve kolon tümörleri izler. Hastalık evresi kilo kaybı ile paralellik gösterir.

Tümör hücreleri tarafından salınan proteoliz tetikleyici faktör ve lipid mobilize edici faktör hiperkatabolik süreç içinde aşırı kas yıkımına ve lipolize sebep olmakta, vücut tarafından aşırı sentez edilen sitokinler (TNF-alfa, IL-1, IL-6) buna katkıda bulunmaktadır (Şekil 1). Akciğer kanserli olgularda IL-6 düzeyi ile hastalık evresi, akut faz cevabı ve malnütrisyon durumu arasında korelasyon tespit edilmiştir (Martín F. et.al.,Cytokine. 1999). TNF-alfa, redükte oksijen ürünleri, redükte glutatyon ve vitamin E düzeyleri ile anoreksi-kaşeksi sendromu gelişimi arasında ilişki bulunmuştur (Fortunati N. et al.,Oncol Rep. 2007). Kilo kaybı >%10 olanlarda diğerlerine göre dolaşan TNF düzeyleri daha yüksek, serum albumin ve IGF-1 düzeyleri ise daha düşük bulunmuştur (Simons JP, et al.,Clin Sci (Lond). 1999). Anoreksi-kaşeksi sendromu ile PTHrP düzeyleri arasında ilişki tespit edilmiş, PTHrP’in nötralize edildiği durumda kilo kaybının durduğu, kilo alımının olduğu anlaşılmıştır (Iguchi H, et al.,Int J Cancer. 2001). Normal bireylerde olduğu gibi enerji ihtiyacı arttığında başlangıçta glukoz depoları kullanılmakta, depolar boşaldığında proteoliz ve lipoliz ile glukoz döngüsü başlatılmakta (glukoneogenez) ve kas yıkımı ve kilo kaybı ortaya çıkmaktadır. Serum CRP, fibrinojen, alfa-1 antitripsin ve seruloplazmin düzeyleri artarken, albumin, prealbumin ve transferrin azalmaktadır. Vücut yağ dokularından sentez edilen leptin iştah azalması ve istirahat halinde enerji tüketiminde artamaya sebep olurken gastrointestinal sistemde sentez edilen ghrelin ise aksi yönde etkili olmaktadır. Bu iki peptid hipotalamus üzerindeki reseptörleri vasıtasıyla etkili olmaktadırlar. Kanserli olgularda hipotalamik reseptör düzeyinde direnç geliştiği ileri sürülmekte, böylece enerji ihtiyacındaki artışa karşılık iştah artışı olmamaktadır.

Kanser hastalarında kilo kaybının en önemli sebeplerinden biri gıda alımında azalmadır. Buna birçok faktör sebep olmaktadır; iştahsızlık (tümör yükü, tedavi, depresyon), erken doygunluk hissi (GIS), diğerGISsemptomları (bulantı, kusma), odinofaji (mokozit, fungal/viral özofajit), ağız kuruluğu, disfaji, çiğneme güçlüğü, günlük yaşam aktivitesinde azalma sonucu gıdalara ulaşamama, ağrı ve hayat kalitesinde bozulma. Özellikle gastrointastinal sistemi ilgilendiren tümörlerde kötü ağız hijyeni, dişlerde eksilmeler, yer kaplayıcı lezyon ile hastalık seyrinde ortaya çıkan veya kullanılan tedaviye bağlı (radyoterapi akut/kronik etki, kemoterapi-mukozitis) yan etkiler sonucu iştahsızlık görülebilmektedir. Diğer taraftan günlük enerji ihtiyacında artış olduğuna dair başta çıkan yazılara karşın sonradan yapılan çalışmalar bu bilgiyi doğrular nitelikte olmamıştır. Kanserli olgularda istirahat enerji ihtiyacının sağlıklı bireylere göre arttığına dair kesin kanıtlar yoktur. Bir çalışmada kilo kaybı olan ve olmayan kanserli olgularda istirahat enerji tüketimi karşılaştırılmış, fark bulunmamıştır (Johnson G, et al.,Nutrition, 2008).GISkanserli olgular ile sağlıklı bireylerin istirahat enerji tüketimleri (İET) benzer bulunurken, pankreas ve akciğer kanserli vakalarda bu değerlerin yükselebildiği anlaşılmıştır. Halbuki total enerji tüketimlerinin sağlıklı bireylere göre düşük kaldığı bulunmuştur. Küçük hücreli akciğer kanserli olgularda kemoterapi ve/veya cerrahi rezeksiyon sonrası İET’de azalma olduğu tespit edilmiştir. Diğer taraftan, Heber ve arkadaşları non-kaşektik akciğer kanserli olguların İET değerlerini sağlıklı bireylerde beklenen düzeylerde bulmuşlar, fakat yorumlarında bu hastalarda normal değerlerin dahi hipermetabolik durumu işaret ediyor olabileceğinin altını çizmişlerdir (Heber D, et al., Cancer Res, 1996).

Kanser, karbonhidrat, lipid ve protein metabolizmasında birtakım değişikliklere sebep olmaktadır. İnsülin duyarlılığında azalma ile birlikte bozulmuş glukoz toleransı gelişmekte, glukoneogenez artmakta ve serum laktat süzeyi yükselmektedir. Lipoliz artmakta ve serum trigiserid düzeyleri yükselmekte ve lipoprotein lipaz aktivitesi azalabilmektedir. Ubiquitin-proteozom yolu vasıtasıyla aşırı sekrete edilen proteoliz indükleyici faktör aşırı protein yıkımına sebep olmakta, bunun sonucu negatif nitrojen dengesi oluşmaktadır (Camps C, et al., Support Care Cancer, 2006).

Kanser tedavi modaliteleri de kaşeksiye sebep olabilmektedir. Özellikle baş boyun bölgesini ilgilendiren radyoterapi sonrası akut veya kronik dönemde ortaya çıkan değişiklikler sonucu malnütrisyon gelişmektedir. Batına yönelik radyoterapi uygulamalarında ishal, malabsorpsiyon, stenoz ve fistül gelişebilir. Cerrahi rezeksiyon sekonder malabsorpsiyona sebep olabilmektedir. Pankreas cerrahisi sonucu pankreas egzokrin ve endokrin yetersizliği ortaya çıkabilir. Bu hastalarda kullanılan kemoterapötik ilaçların yan etkilerine bağlı malnütrisyon gelişebilir. Küçük hücreli akciğer kanseri olgularında kullanılan ilaçlardan vinkristin, sisplatin ve etoposid bulantı-kusma, karaciğer toksisitesi ve renal tubulopatiye sekonder elektrolit imbalansı (sisplatin) yapıp malnütrisyona yol açabilirler. Küçük hücre dışı akciğer kanserinde sisplatin ve dosetaksel benzer sebeplerle malnütrisyon yapabilir.

Tanı

Kanser hastalarında klinik bulgular varlığında anoreksi-kaşeksi sendromu düşünülmeli ve hızla tedavi edilmelidir (Şekil 2). Daha önemlisi hasta bu duruma ulaşmadan çok daha önce malnütrisyon tespit edilmeli, hatta nütrisyonel risk altında olan hastaların saptanabilmesi için tarama yapılmalıdır. Günümüzde nütrisyon taraması NRS-2002 (Nutrition Risk Screening) skorlama sistemi ile yapılabilmektedir (Kondrup J, et al., Clin Nutr, 2003) (Şekil 3). Hastanınn yaşı, nütrisyonel durumu ve klinik hastalık tanıları skorlanır. Toplam skor ≥3 olanlarda nütrisyonel risk varlığından sözedilir. Malnütrisyon riski tespit edildiğinde Subjektif Global Değerlendirme gibi daha detaylı bir testle nütrisyonel durum değerlendirilebilir. Malnütrisyonun değerlendirilmesinde plazma prealbumin düzeyinden faydalanabileceğine dair veriler mevcuttur. Plazma yarı ömrü 2-3 gün olduğundan, son dönemde alınan gıda miktarı hakkında önemli bilgi verir. Prealbumin düzeyi 0.17 g/dl üzeri normal kabul edilmekte, 0.17-0.10 g/dl arasında artmış risk, <0.10 g/dl ciddi malnütrisyon riski varlığı kabul edilmektedir. Diğer taraftan akut faz reaksiyonu yaratan çeşitli kronik hastalıklar, akut inflamatuvar olaylar, infeksiyonlar ve travma gibi klinik durumlar plazma düzeylerini düşürebilir (Myron JA, et al., Clin Chem Lab Med, 2007 & Shenkin A,Clin Chem, 2006). Bu sebeple diğer akut faz reaktanları ile birlikte değerlendirilmeli, tanıdan ziyade malnütrisyonun tedavisi sırasında takip kısmında kullanılmalıdır.

Tedavi

Nütrisyonel destek tedavisi verilecek hastalarda önce günlük enerji ihtiyacı hesaplanır. Bunun için hesaplama yöntemi (Harris Benedict Formülü + Stres Faktörü + Aktivite Faktörü) (Şekil 4) veya indirekt kalorimetre ile istirahat halindeki enerji tüketimi objektif olarak hesaplanır (O2tüketiminden yola çıkılarak). Kalori ihtiyacı ve mevcut klinik duruma göre uygun suplement ürünü ve verilecek yol seçilir (Şekil 5). Oral veya enteral yolla beslenemeyen veya enteral yolla verilen ürün miktarının 7 günden fazla süreyle yetersiz kaldığı durumlarda parenteral yolla nütrisyonel destek tedavisi uygulanır. Sonuçta günlük kalori hedefine ulaşılması hastaların sağkalım sürelerinde anlamlı artış sağlamaktadır (Bozzetti F, et al., Clin Nutr, 2009). Bunun dışında kanserli vakalarda çokça görülen semptomlara ve duygudurum bozukluklarına yönelik tedavilerle (ağız bakımı, anti-emetik, analjezik, antibiyotik, anti-depresif) oral alım imkanı artırılabilir (Şekil 5). Suplement ürünü; standart ürünler, enerji ürünleri, yüksek protein, MCT (middle-chain triglycerides), glutamin içerikli olanlar ve immunnütrisyon (ω-3 FA, RNA ve arginin) ürünlerinden seçilir. Diğer destek tedavileri arasında metoklopramid, 5-HT3 antagonistleri, siproheptadin, kortikosteroidler, megestrol asetat (progestagen) ve kannabinoid (dronabinol) sayılabilir. Son yıllarda yapılan araştırmalar sonucu yeni tedavi seçeneklerinden bahsedilmektedir; Makrolid antibiyotikler, sitokin inhibitörleri, talidomid ve pentoksifilin. Son yıllarda bu konuda çıkan 50’den fazla çalışmanın incelendiği bir derlemede anoreksi tedavisinde steroid ve progestinlerin anlamlı katkı sağladığı ifade edilmiştir (Yavuzsen T, et al., J Clin Oncol, 2005). Akciğer kanseri fare modeli ile yapılan bir çalışmada melanokortin-4 reseptör antagonistlerinin tümöre bağlı kaşeksiyi durdurduğu bulunmuştur (Chen C, et al.,Bioorg Med Chem, 2008). Diğer bir çalışmada tek başınaω-3 FA ileω-3 FA+selekoksib alan hastalarda öncesine göre kilo artışı ve akut faz cevabında gerileme tespit edilmiş, bu cevapω-3 FA+selekoksib alan grupta daha belirgin olmuştur (Cerchietti LC, et al.,Nutr Cancer, 2007). İki hafta oral megestrol asetat ile hastaların %95’inde iştah artışı sağlanmıştır (Tomiska M, et al.,Neoplasma, 2003). İmmunnütrisyon ürünlerinden glutamin, bağışıklık sistemi hücreleri için enerji substratı olmasının yanısıra lenfosit proliferasyonu ve lenfosit ile makrofajlar sitokin sentezinde kullanıldığı bilinmektedir. Bunların dışındaDNAve RNA sentezinde kullanılmakta, IL-8 ve TNF üretimini baskılamakta, makrofajların fagositoz yeteneğini arttırmakta, anti inflamatuvar faktörlerin sentezini arttrımakta (IL-10), oksidatif strese karşı organizmanın cevabında rol almakta ve barsak mukozal bütünlüğünün sağlanmasında katkıda bulunmaktadır. Yetersizliğinde kas yıkımı hızlanır, immun modulasyon bozulur ve stres varlığında yaygın organ hasarları orataya çıkar. Bir diğer immun nütrisyon ürünü arginindir. Kanserli olgularda kullanımı konusunda halen netlik kazanmamış veriler bulunmaktadır.