KEMOTERAPİ PRENSİPLERİ

Kanserde kemoterapinin başlangıcı II. Dünya Savaşı yıllarına dayanır. İlk sitotoksik ilaç olan

nitrojen mustard, kemik iliği supresyonu yaptığının rastlantısal olarak gözlenmesi sonrası

1950’li yıllarda hematolojik malignitelerde kullanılmaya başlanmıştır. Ardından diğer

alkilleyici ajanlar, antimetabolitler, vinka alkaloidleri ve antibiyotikler kullanıma girmiştir.

Tek ajan kemoterapi uygulamalarını yıllar içinde kombinasyon kemoterapileri izlemiştir.

Kemoterapinin kanser tedavisindeki rolü özellikle son yıllarda keşfedilen yeni kuşak, daha

etkili sitotoksik ajanların kullanıma girmesiyle iyice belirginleşmiştir. Geçmiş 10-15 yılda

moleküler biyoloji alanındaki gelişmelere paralel olarak kanser biyolojisinin daha iyi

anlaşılması, biyolojik ve hedefe yönelik ajanların kliniğe girmesine yol açmıştır. Daha yeni

kuşak tedavi ajanlarının kullanımda olması kemoterapi etkinliğini artırmakla birlikte,

sitotoksik ajanların doğru indikasyonlarda rasyonel kullanılmaları hastalara sağlanan klinik

yararı artıracaktır.

HÜCRE DÖNGÜSÜ

Bir mitozun başından bir sonraki mitoza kadar geçen zamana hücre siklusu denir ve 5 fazdan

oluşur. Normal hücrelerde hücre siklusu takriben 2-3 gün kadardır. Hücre siklusu postmitotik

dönemde G1 fazı ile başlar. G1 fazında DNA ve RNA sentezi, ve bu süreçte gerekli diğer

proteinlerin üretimi için kullanılacak enzimler sentezlenir. DNA sentezi G1 fazını takip eden

S fazında gerçekleşir ve sonrasında RNA sentezinin yapıldığı premitotik durağan G2 fazına

geçilir. Hücre siklusu mitoz fazındaki bölünme ile sonlanır. Kanser hücrelerinin büyük bir

çoğunluğu G0 fazında toplanır, bu hücreler aktif olarak çoğalmazlar. Bu nedenle

kemoterapötik ilaçların bu hücrelere etkisi pratikte ihmal edilebilir ölçüdedir.

TÜMÖR HÜCRE KİNETİĞİ

Kanser hücreleri kontrolsüz büyüme yeteneğine sahiptir. Hücre farklılaşmasının bozulması

(dedifferansiasyon), infitrasyon ve invazyon yeteneği, ve uzak organlara metastaz tümör

hücrelerinin diğer özellikleridir.

Kontrolsüz büyüme genetik özelliklere dayanır. Kromozomal sitogenetik anomaliler,

onkogenlerin aktivasyonuna veya tümör supresör genlerin inaktivasyonuna sebep olabilir.

Normal vücut dokularındaki büyüme inhibisyonu (contact inhibition) tümör hücrelerinde

görülmez ve sonuçta kontrolsüz proliferasyon ortaya çıkar. Tümör kitlesinde büyümenin

sebebi, normal dokularda var olan hücre proliferasyonu ve ölümü arasındaki dengenin

kanserli dokularda proliferasyon lehine bozulmuş olmasıdır.

Tümör büyümesi çeşitli faktörlere bağlıdır. Büyüme fraksiyonu, hücre siklusunun

süresi, tümörü oluşturan hücrelerin sayısı ve bu hücrelerdeki ölüm hızları tümör büyümesini

etkileyen faktörlerdir.

Tedavi ile hücrelerin tamamı değil sadece bir kısmı öldüğü için, kemoterapinin

tekrarlayan sikluslar halinde yapılması gereklidir. Yan etki olarak normal dokular da

etkilendiğinden tümörün tamamını öldürebilecek yüksek dozlarda kemoterapi vermek

mümkün değildir. Her siklusta yüzde olarak aynı oranda kanser hücresi öldürülebilmesi

durumunda, teorik olarak bir noktada belirli sayıda siklus sonrası kanserin yok edilebilmesi

gerektiği düşünülebilir. Ancak kanser heterojen bir dokudur. Bir tümördeki bütün hücreler

aynı derecede kemoterapi duyarlı değildir. Kanserin vasküler yapısı, kanser hücrelerinin

yerleşimi ve ulaşılabilirliği değişkendir. Ayrıca tedavi sırasında hücresel duyarlılık da

azalarak kanser sitotoksik tedaviye dirençli hale gelebilir.

KEMOTERAPİ HANGİ AMAÇLA VERİLMELİDİR?

Kanserli hastalarda tedavi başlanmadan önce verilecek kemoterapinin amacı

saptanmalıdır. Bunun için önce hastada kemoterapi verme indikasyonu doğru belirlenmelidir.

Yavaş ilerleyen, asemptomatik ve şifa olanağı bulunmayan tümörlerde, kemoterapi yanıtı ve

yan etkilerini izleme, bunları tedavi etme olanağı olmayan durumlarda veya tümörün

küçültülmesi semptom ve yaşam süreleri açısından herhangi bir avantaj getirmiyorsa

kemoterapi kullanılmamalıdır.

Kemoterapi verilmeden önce histopatolojik doku tanısı doğrulanmalı ve hastalık

evrelemesi yapılmalıdır. Hastanın organ fonksiyonları, performans durumu, ve yaşı tedavi

öncesinde değerlendirilmelidir.

Kemoterapi 4 farklı amaç ve klinik durum için uygulanabilir:

1) Terapötik (definitif) kemoterapi: Bazı malign tümörlerde kür (şifa) sağlamak için

amacıyla yapılır; bu tür tümörler arasında bazı çocukluk çağı kanserleri, testis kanserleri,

germ hücreli kanserler, küçük hücreli akciğer kanseri, hematolojik neoplaziler (lenfoma ve

akut lösemiler) sayılabilir.

2) Palyatif kemoterapi: Şifa sağlanamayacağı bilinen metastatik kanserlerde

semptomları azaltmak ve/veya yaşam sürelerini uzatmak amacıyla verilir; metastatik meme,

kolon, akciğer kanserlerindeki uygulamalar buna en iyi örneklerdir, ancak bu örnekler

çoğaltılabilir.

3) Adjuvan kemoterapi: Halk arasında koruyucu kemoterapi adı da verilir. Lokal

tedavi (sıklıkla cerrahi) sonrası mikroskopik düzeyde mevcut olabileceği düşünülen

metastazların yok edilmesi için kullanılır; over kanseri, meme kanseri ve kolorektal kanserler

adjuvan kemoterapinin en başarılı olduğu tümörlerdir.

4) Neoadjuvan (primer) kemoterapi: Lokal tedavi öncesinde genellikle tümör

boyutlarını küçültmek amaçlı kullanılır; diğer amaçları ve faydaları tümörün kemoterapi

duyarlığının belirlenmesi ve organ korumadır. Günümüzde özellikle baş boyun tümörlerinde,

rektal kanserlerde ve ekstremite sarkomlarında organ koruyucu tedavinin temel unsurunu

oluşturur. Meme kanserindeki yeri de çok belirgindir.