Radyoterapi Artık Bölgesel Bir Tedavi Olmaktan Çıkıyor mu?

Bağışıklık sistemi, vücudun doğal savunma sistemidir; hastalıklara karşı koruma sağlar; istilacı mikroorganizmaları ve dokularda oluşan tümör hücrelerini tanıyıp onları yok eder. Bağışıklık sistemini inceleyen bilime immünoloji denilmektedir.

Kanser immünoterapisinin amacı kişinin tümöre karşı kendi bağışıklık sisitemini uyarmayı sağlamaktır. Kanser hücreleri vücudun normal hücrelerinden farklı oldukları için bağışıklık sistemi tarafından tanınıp yok edilebilirler. Ancak kendini normal hücre gibi gösterebilme potansiyeline sahip kanser hücreleri bağışıklık sisteminden kaçabilir, ya da oluşan yanıt kanser hücrelerinden tamamen kurtulmak için yeterli olmayabilir. İmmünoterapiler bu noktada bağışıklık sistemimizi aktif hale getirerek, kanser hücrelerinin tanınıp, yok edilmesini sağlamaktadır. Bu immün cevabı uyaracak antijenlerin dışardan verilmesi yoluyla olabildiği gibi aşılar, onkolotik virüsler ile immün düzenleme (modülasyon) yaparak da gerçekleştirilebilir.

İmmünoterapi ile ilgili ilk çalışmalar melanoma ve renal hücreli karsinomda Interferaon-alfa ve interlökin-2 ile yapılmıştır (1). Bir kanser aşısı çeşidi olan Sipuleucel-T’nin plaseboya üstünlüğü ise metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda yapılan çalışmayla gösterilmiştir (2). Son yıllarda ise özellikle PDL-1, PD-1 de yapılan çalışmalarda başarılı sonuçlar alınmaya başlamıştır (3-6).

Radyoterapi local (bölgesel) bir tedavi şeklidir, uygulandığı yerdeki hücrelerde DNA hasarı yapar ve bu nedenle de etkisini uygulandığı yerde göstermesi beklenir. Ancak, tanımlanan “abskopal etki” radyoterapinin uygulandığı yere uzak bölgelerde de etkisini gösterebileceğini ifade etmektedir. Bu etki ilk olarak 1953 yılında Mole tarafından tanımlanmıştır (7). Kökeni latince olan bu kelimede “ab” uzaktaki yerleşim, “scopus” ise hedef anlamına gelmektedir. Abskopal etkinin tanımlandığı ilk kanser türleri; renal hücreli karsinom, lenfoma, lösemi, nöroblastoma, meme ve melanomadır.

Bu etkinin mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte immünolojik mekanizmalarla olabileceği öne sürülmüştür. Etkin dozda uygulandığı takdirde radyoterapi tümor aşısı gibi davranabilmekte (Tümör spesifik antijen salınması, MHC-I ekspresyonunu artırması, FasL ekspresyonunun artması yollarıyla) veya immünolojik hücre ölümlerine sebep olabilmektedir.

Uygun radyoterapi dozu ve tekniği ise henüz araştırma halindedir. Radyocerrahi veya hipofraksiyone tedavilerde olduğu gibi yüksek doz radyoterapi uygulanması durumunda abskopal etkinin arttığına dair çalışmalar olmakla birlikte, fraksiyone radyoterapide uygulan 1.8-2 Gy’in periyodik olarak uygulanmasının immun hücreleri daha çok baskıladığını iddia eden çalışmalar da bulunmaktadır (8).

Bir diğer cevaplanması gereken soru da özellikle immün düzenleyici ajanlarla yada kemoterapi ile birlikte kullanıldığında bu etkiyi artırmanın mümkün olup olmadığıdır. Amerika’da bu yıl düzenlenen Multidisipliner Baş Boyun Kanserleri Kongresi’nde definitif kemoradyoterapinin sistemik immünolojik etkisi olduğunu gösteren bir çalışma sunulmuştur (9). Onyedi baş boyun kanserli hastada yapılan çalışmada tedavi sırasında T hücreleri ile birlikte bazı sitokinlerin seviyesinin arttığı tespit edilmiştir. Radyoterapi ve immünoterapi kombinasyonları ile yapılan en çarpıcı sonuçlardan biri Postow ve ark. tarafından bildirilmiştir (10). Bu çalışmada ipilumumab tedavisi altındayken progrese olan hastanın metastazlarından birine radyoterapi uygulandığında tedavi sonrasında hem bu kitlede hem de radyoterapi alanı dışında kalan metastazlarda belirgin gerileme olduğu gözlenmiştir. Bir başka çalışmada ise kemoradyoterapiye dirençli metastatik akciğer adenokarsinomlu bir hastada karaciğer metastazlarına radyoterapi uygulandığında hem bu metastazlarda hem de uzak metastazlarında belirgin yanıt olduğu rapor edilmiştir (11). Ancak immünoterapi ile yapılan çalışmaların çoğunun metastatik hastalıklarda olduğu unutulmamalıdır.

Radyoterapinin kemoterapi veya immünoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında sadece lokal değil sistemik etki de yarattığı konusunda giderek daha çok veri gelmektedir. Uygun doz, teknik gibi soruların da cevaplanmasıyla klinikte radyoterapi ve immünoterapinin daha çok kullanılması mümkün olacak gibi görünmektedir.